La inhibición de BCL-2 representa un hito en la historia del tratamiento del cáncer de la sangre. Aprobada para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o resistente al tratamiento, la pequeña molécula oral se investiga ahora también para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y otras indicaciones.
La unión selectiva del inhibidor a la proteína antiapoptótica BCL-2 solubiliza proteínas como BIM y BAX. Éstos interactúan y restauran la cascada de señalización de la muerte celular programada. La liberación de citocromo c de las mitocondrias activa las caspasas, que en última instancia conducen a la apoptosis de la célula cancerosa. La dependencia de las células malignas de las proteínas promotoras de la supervivencia se ha demostrado en diversas enfermedades hematológicas. La sobreexpresión de BCL-2 no sólo se encuentra en la LLC, sino también en la LMA, la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el linfoma folicular (LF), el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y diversos tumores sólidos, demostró el Prof. Thorsten Zenz, MD, de Zúrich. Ahora también se sabe que los inhibidores de BCL-2 pueden inducir la apoptosis tanto solos como en combinación con agentes que aumentan la dependencia de BCL-2. Este hallazgo sirvió de base para la realización de nuevos estudios para investigar el uso de venetoclax (Venclyxto®) en otras indicaciones.
Desarrollo de terapias en la LLC
En el caso de la progresión de la leucemia linfocítica crónica bajo o después del tratamiento con ibrutinib, el inhibidor de BCL-2 obtuvo resultados prometedores en un análisis provisional de un estudio de fase II multicéntrico, abierto y no aleatorizado. Tras un periodo de observación medio de 14 meses, el 65% de los pacientes mostraron una respuesta según los criterios de la iwCLL. El 9% tuvo una remisión completa o una remisión completa con recuperación incompleta en la médula ósea, el 3% una remisión parcial nodular y el 52% una remisión parcial. La supervivencia libre de progresión fue del 75% tras doce meses, según informó el Prof. Asoc. PD Dr. Philipp Staber, de Viena.
Los resultados actuales del seguimiento a tres años del estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado de fase III MURANO, que investigó el venetoclax en combinación con rituximab en pacientes con LLC en recaída o refractaria en comparación con bendamustina más rituximab, también son impresionantes. La supervivencia sin progresión fue del 71,4% frente al 15,2%. “También hubo una mayor tasa de enfermedad mínima residual indetectable, el 62%, que se mantuvo durante la monoterapia posterior con venetoclax”, dijo el experto. “El algoritmo terapéutico para el tratamiento de2ª línea de la LLC debería reconsiderarse en función de estos datos”.
Pero también podría estar ocurriendo algo en la terapia de primera línea, si nos fijamos en los resultados del ensayo clínico aleatorizado de fase 3 CLL14. El estudio investigó la combinación de venetoclax más obinutuzumab frente a obinutuzumab más clorambucilo en pacientes con LLC con enfermedad coexistente que no habían recibido tratamiento previo. La supervivencia sin progresión a los 24 meses fue del 88,2% frente al 64,1%.
Alternativas a la quimioterapia clásica
En la leucemia mieloide aguda, el inhibidor de BCL-2 en combinación con azacitidina provoca una inhibición de la fosforilación oxidativa en las células madre de la LMA, PD El Dr. Christoph Röllig, de Dresde, explicó el modo de acción del nuevo enfoque terapéutico eficaz en pacientes ancianos con LMA diagnosticada por primera vez. Una combinación de venetoclax con HMA también podría sustituir a la quimioterapia intensiva, como sugieren los resultados de los estudios iniciales.
Fuente: Simposio “The Next Chapter In BCL-2 Inhibition” con motivo del SOHC, 28 de junio de 2019, Zúrich.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2019; 7(4): 30 (publicado el 20.9.19, antes de impresión).
