El panorama terapéutico del eccema atópico se ha visto vigorizado recientemente por tendencias innovadoras en el tratamiento tópico y sistémico. Los estadounidenses están por delante de los europeos en términos de aprobación, como suele ocurrir.
La comprensión de la patogénesis de la dermatitis atópica (disfunción de la barrera cutánea e inflamación impulsada por Th2) se encuentra actualmente en estado de cambio. En la actualidad se está intentando, con numerosos fármacos innovadores, influir específicamente en varias vías inflamatorias recientemente identificadas.
Nuevas opciones de terapia tópica
La pomada de crisaborol al 2% se aprobó en EE.UU. a finales de 2016 para el tratamiento tópico de la dermatitis atópica de leve a moderada en pacientes de dos años o más. Además de los corticosteroides tópicos y los inhibidores de la calcineurina, ofrece otra opción de tratamiento tópico en EE. UU. La pomada, que se aplica dos veces al día, contiene un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (crisaborol, inhibidor de la PDE4). En pacientes con dermatitis atópica, la actividad de la PDE4 está aumentada en las células inflamatorias. El crisaborol inhibe la PDE4 y su capacidad para degradar el monofosfato de adenosina cíclico intracelular. De este modo, se puede prevenir la liberación de citocinas proinflamatorias con medicación y reducir la inflamación local [1]. Actualmente están en desarrollo el tapinarof (un agonista del receptor de hidrocarburos de arilo para la terapia antiinflamatoria tópica y para mejorar la función de barrera epidérmica) y los inhibidores tópicos de JAK, además de otros inhibidores de la PDE4.
Crisaborol tópico eficaz y bien tolerado a corto y largo plazo
Dos ensayos aleatorizados, controlados con vehículo, multicéntricos y a doble ciego en los que participaron un total de 1.522 pacientes de entre dos y 79 años (el 86% de entre dos y 17 años) demostraron la eficacia y seguridad de la nueva terapia tópica durante 28 días [1]. Para medir la eficacia se utilizó la puntuación ISGA (Evaluación Global Estática del Investigador), que consta de cinco grados (0 = curado, 1 = casi curado, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = grave), en los que se evalúa el eritema, la induración o formación de pápulas y la supuración o formación de costras. Al inicio del estudio, en los 1016 pacientes del grupo de crisaborol y los 506 pacientes del grupo del vehículo, el 61,5% tenía una expresión moderada de la enfermedad (grado ISGA 3) y una expresión leve (ISGA grado 2) en el 38,5%. El éxito del tratamiento en el día 29 se consideró ISGA grado 0 (cicatrizado) o grado 1 (casi cicatrizado) con una mejora de al menos dos grados desde el inicio del estudio. El grupo del crisaborol tuvo un éxito de tratamiento significativamente mayor que el grupo del vehículo (en el primer estudio AD-301 en el 32,8% de los pacientes frente al 25,4%, en el segundo estudio AD-302 en el 31,4% frente al 18,0%) [1]. El significativo “efecto vehículo” también se ha observado en otros ensayos clínicos en dermatitis atópica cuando se compararon las formulaciones tópicas activas con los emolientes que mejoran la función de barrera de la piel (vehículos) [1]. Tanto los hallazgos cutáneos como el prurito mejoraron más rápidamente con la pomada de crisaborol que con el vehículo solo. La seguridad a largo plazo del tratamiento tópico con crisaborol se investigó en un estudio abierto de 48 semanas en 517 pacientes tras los dos estudios de 28 días [2]. Los acontecimientos adversos notificados no solían estar relacionados (en un 93%) con el tratamiento con crisaborol. No fue frecuente una posible asociación, por ejemplo, dolor (ardor, escozor) o infección en el lugar de aplicación, empeoramiento de la dermatitis atópica bajo tratamiento intermitente con crisaborol, nasofaringitis o infecciones de las vías respiratorias superiores. No hubo indicios de problemas de seguridad (por ejemplo, en relación con los valores de laboratorio, infecciones graves, neoplasias). No se observó ninguno de los efectos secundarios cutáneos temidos con los corticosteroides tópicos (telangiectasia, atrofia) [2]. Como la absorción sistémica del crisaborol es sólo baja y la degradación a metabolitos inactivos es rápida, el riesgo de efectos secundarios sistémicos es bajo [1].
Dupilumab como nueva opción de terapia sistémica
Actualmente se está haciendo mucho más en el tratamiento sistémico de la dermatitis atópica que en la terapia tópica. El orador habló incluso de una “revolución de la terapia sistémica”. Los esfuerzos por desarrollar medicamentos sistémicos innovadores ya se han visto recompensados en EE.UU. con la aprobación del bloqueante de IL-4/IL-13 dupilumab en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave controlada inadecuadamente con tratamiento tópico. Este anticuerpo monoclonal humano se inyecta por vía subcutánea y se une a la subunidad receptora común (IL-4R-α) de la IL-4 y la IL-13 en diferentes células inmunitarias, inhibiendo así la señal desencadenada por las dos citocinas inflamatorias Th2 IL-4 e IL-13. La IL-4 y la IL-13 son las dos citocinas más importantes en la regulación de la síntesis de IgE y en la generación de la inflamación atópica.
Los dos ensayos de fase III aleatorizados y controlados con placebo de 16 semanas de duración SOLO 1 (671 pacientes) y SOLO 2 (708 pacientes) investigaron la eficacia de 300 mg de dupilumab por vía subcutánea cada semana y cada quince días, respectivamente, en comparación con placebo [3]. Después de 16 semanas, dupilumab consiguió una mejora del 75% en el Índice de Área y Gravedad del Eccema (EASI75) en una proporción significativamente mayor de pacientes en ambos regímenes de dosificación en comparación con el placebo, por ejemplo, el 52,5% con dupilumab semanal y el 51,3% con dupilumab quincenal en SOLO 1 y el 14,7% con placebo. El dupilumab también proporcionó un alivio rápido y duradero del picor [3].
Tratamiento exitoso con dupilumab sistémico y corticosteroide tópico
En pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada a grave, el estudio LIBERTY AD CHRONOS a largo plazo evaluó la eficacia y la seguridad del dupilumab (ambos regímenes de dosificación) en combinación con corticosteroides tópicos de potencia moderada en comparación con inyecciones de placebo (junto con corticosteroides tópicos) durante 52 semanas [4]. Después de 16 semanas, el tratamiento en el grupo con dupilumab 300 mg por vía subcutánea cada semana junto con terapia tópica con corticosteroides tuvo éxito en el 64% de los pacientes (EASI75), con el otro régimen de terapia (cada quince días) en el 69% y con placebo con una frecuencia significativamente menor en el 23%. La respuesta EASI75 también fue comparable al cabo de un año (64% y 65% frente a 22%, respectivamente). Se alcanzó una respuesta EASI90 a las 52 semanas con ambos regímenes de dosificación de dupilumab en el 51% y en el grupo de comparación en el 16% [4]. El tratamiento también fue bien tolerado a largo plazo. Las reacciones en el lugar de punción y la conjuntivitis fueron más frecuentes en los dos grupos de dupilumab que en el grupo de comparación.
La lista actual de otros fármacos que se están desarrollando para la terapia sistémica de la dermatitis atópica es muy larga. Incluye productos biológicos dirigidos a diversas citocinas o a sus receptores, así como inhibidores orales de moléculas pequeñas para suprimir la inflamación o el prurito.
Algunos biológicos que se están desarrollando actualmente para el tratamiento de la dermatitis atópica pueden consultarse en la tabla 1.
Fuente: 26º Congreso de la EADV, 13-17 de septiembre de 2017, Ginebra
Literatura:
- Paller AS, et al: Eficacia y seguridad de la pomada de crisaborol, un nuevo inhibidor no esteroideo de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) para el tratamiento tópico de la dermatitis atópica (DA) en niños y adultos. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 494-503.
- Eichenfield LF, et al: Seguridad a largo plazo de la pomada de crisaborol al 2% en niños y adultos con dermatitis atópica de leve a moderada. J Am Acad Dermatol 2017; 77: 641-649.
- Simpson EL, et al: Dos ensayos de fase 3 de dupilumab frente a placebo en dermatitis atópica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
- Blauvelt A, et al: Tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica de moderada a grave con dupilumab y corticosteroides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 1 año de duración. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2017; 27(5): 43-44
