Des chercheurs ont étudié en détail les mécanismes cellulaires au début d’une lésion inflammatoire des poumons déclenchée par une infection au SRAS-CoV-2. Ce n’est donc pas la destruction directe des poumons par la multiplication du virus qui est responsable des dommages nécessitant une ventilation. Au contraire, les processus inflammatoires et l’endothélium des poumons sont largement impliqués dans les évolutions graves.
Depuis un an et demi, des chercheurs du monde entier tentent de comprendre la maladie COVID-19 causée par le coronavirus SARS-CoV-2. À ce jour, il n’existe pratiquement aucun médicament pour traiter la maladie. L’un des obstacles : Le COVID-19 est causé, entre autres, par une réaction mal orientée, parfois excessive, du système immunitaire de l’organisme. Pour trouver des cibles thérapeutiques, il est nécessaire de comprendre en détail comment et où exactement quels processus néfastes sont déclenchés dans le corps. La recherche centrée sur le patient se heurte ici à des limites – surtout lorsqu’il s’agit d’étudier les mécanismes de la maladie au cours des premières phases de l’infection. Le biomatériau servant de base aux études n’est généralement accessible qu’après l’admission dans un hôpital. Dans les cas légers ou modérés, associés à une pneumonie, il n’est généralement pas possible de prélever du tissu dans les poumons – le risque serait trop élevé pour les personnes atteintes d’une maladie aiguë. Ce qui reste, c’est l’analyse des tissus cellulaires après la mort des patients atteints de COVID-19.
Martin Witzenrath, directeur adjoint de la clinique médicale spécialisée en infectiologie et en pneumologie de la Charité, a pu obtenir de précieuses informations sur les mécanismes et l’évolution de la maladie. L’équipe de recherche était à la recherche d’un modèle approprié afin d’examiner des zones pulmonaires qui ne sont pas facilement visibles chez les patients et d’obtenir un aperçu de la phase précoce de la maladie. Dans la recherche internationale sur le COVID-19, ainsi que dans la recherche sur le SARS-CoV-1, les modèles de hamster se sont révélés instructifs. “Nous voulions savoir si les modèles pouvaient être utilisés pour développer de nouvelles approches thérapeutiques et nous avons essayé d’y retrouver des connaissances tirées d’échantillons prélevés sur des patients”, explique le professeur Witzenrath. “Nous nous sommes particulièrement intéressés aux cellules endothéliales des poumons, c’est-à-dire à la barrière qui recouvre les vaisseaux sanguins. Celle-ci perd sa fonction en cas de COVID-19 sévère, ce qui entraîne finalement une insuffisance pulmonaire”.
Modèle animal avec hamster
Dans leur travail actuel, les scientifiques ont entrepris une caractérisation précise de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans un modèle animal et l’ont étayée par des ensembles de données provenant d’échantillons de patients. L’analyse devrait permettre d’utiliser le principal modèle non transgénique actuel de COVID-19, le hamster doré, pour développer des thérapies. Les hamsters sont infectés par les mêmes variantes de virus que les humains. Ils développent également des symptômes de maladie similaires et leurs poumons sont endommagés en cas de maladie grave. Le COVID-19 évolue différemment selon les espèces. Alors qu’elle est généralement modérée chez les hamsters dorés, les hamsters nains de Roborovski sont gravement atteints.
Alors que le système immunitaire s’emballe suite à l’incubation du COVID-19, le SARS-CoV-2 ne se multiplie que faiblement dans les poumons et les cellules des voies respiratoires. “La destruction du tissu pulmonaire dans les cas graves de COVID-19 n’est pas directement causée par la multiplication du virus dans les cellules, mais par la forte réaction inflammatoire”, explique le Dr Emanuel Wyler, scientifique du MDC. “Cela semble également être le cas pour les cellules des vaisseaux sanguins, en particulier les cellules endothéliales dans les poumons. Elles réagissent fortement au virus, mais ne sont pas infectées par lui et ne meurent pas”. Si la maladie évolue de manière grave, l’obstruction des vaisseaux sanguins et l’instabilité des parois vasculaires peuvent entraîner une insuffisance pulmonaire aiguë.
Un modèle pour aider à développer des thérapies
En revanche, dans les maladies COVID-19 modérées, les lésions vasculaires ne jouent très probablement aucun rôle. “Nous nous attendions à ce que l’endothélium soit activé par COVID-19. Le fait que ces cellules soient en même temps un moteur actif de l’inflammation nous a plutôt surpris”, explique le professeur Witzenrath. Il y a donc deux façons de s’attaquer à ces cellules centrales dans l’évolution de la maladie : D’une part, avec des substances qui rendent la barrière endothéliale étanche. D’autre part, avec ceux qui apaisent l’endothélium. L’une d’entre elles aurait déjà fait l’objet de recherches et il a été démontré qu’elle était efficace en cas de pneumonie et de ventilation. Les médicaments anti-inflammatoires actuellement testés contre COVID-19 s’attaquent à la réaction immunitaire en tant que telle – ils agissent également sur les monocytes et les macrophages et freinent leur activité.
Ce modèle, qui vient d’être confirmé, devrait contribuer au développement de thérapies efficaces et sûres pour le COVID-19. L’objectif est de réduire le nombre de patients souffrant de graves lésions pulmonaires. Actuellement, l’équipe de recherche multidisciplinaire analyse les réactions des différents types de cellules chez le hamster nain de Roborovski. Les chercheurs veulent comprendre pourquoi l’infection est ici plus grave et ne s’auto-limite pas comme dans le cas du hamster doré.
Source : Charité, MDC et Université libre de Berlin (D)
Littérature :
- Nouailles G, Wyler E, Pennitz P, et al : Temporal omics analysis in Syrian hamsters unravel cellular effector responses to moderate COVID-19. Nat Commun 2021 ; 12 : 4869 ; doi : 10.1038/s41467-021-25030-7.0.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2021 ; 3(3) : 36
