Actuellement, il existe deux agents biologiques autorisés pour le traitement du SRC et de la polypose nasale : le dupilumab et l’omalizumab. Cependant, plusieurs autres options thérapeutiques sont actuellement en cours de développement et certaines d’entre elles devraient bientôt être approuvées. Ce qui se trouve exactement dans le pipeline et où ces substances actives interviennent a été présenté lors du congrès allemand sur les allergies.
Le dupilumab et l’omalizumab sont très efficaces, on voit souvent un effet dès la première injection, tant sur l’odorat que sur l’obstruction nasale. Le Dr Sven Becker, de la clinique d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie de la tête et du cou de l’hôpital universitaire de Tübingen (Allemagne), a rappelé qu’il était important de prescrire un add-on : si le patient ne prenait pas de stéroïde intranasal (INS) auparavant, il est tout d’abord exclu de ce traitement. Dans le cas du dupilumab, pour le traitement du CRSwNP sévère (âge >18) insuffisamment contrôlé par les corticostéroïdes systémiques et/ou la chirurgie, dans le cas de l’omalizumab, pour le traitement du CRSwNP sévère chez l’adulte insuffisamment contrôlé par le SIN. La preuve qu’il s’agit d’une CRSwNP sévère (par exemple via un questionnaire de qualité de vie) est donc également essentielle.
Un long chemin semé d’embûches
Du point de vue de la recherche, il faudra du temps avant que d’autres options thérapeutiques ne viennent s’ajouter à ces deux produits biologiques. Les taux de réussite dans le développement de médicaments sont relativement faibles, comme l’a souligné le Dr Becker : Seulement 1 programme de développement sur 10 démarrant en phase 1 (toutes indications confondues) obtient finalement l’approbation de la FDA. Les taux de réussite en phase 2 sont déjà nettement inférieurs à ceux de la phase 1, avec à peine un tiers des produits qui passent à la phase suivante, et parmi les produits en phase 3, 40% échouent encore et n’obtiennent pas l’autorisation de mise sur le marché.
Actuellement, 15 études sont en phase 3 sur la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, dont six sur des médicaments biologiques – il s’agit exclusivement de substances déjà connues, à savoir l’omalizumab, le dupilumab et les antagonistes de l’interleukine 5. Il y a actuellement 5 études de phase 2 sur les médicaments biologiques (sur un total de 13) et deux études de phase 1 (sur un total de 5). Les études sur l’interleukine-5 (IL-5), qui peut être bloquée par des anticorps appropriés, sont actuellement prometteuses et déjà bien avancées : au niveau de l’IL-5 libre avec le mépolizumab ou le reslizumab et comme blocage du récepteur à la surface de l’éosinophile (IL-5-RA) avec le benralizumab.
Le mépolizumab est, selon le fabricant, le premier agent biologique anti-IL-5 à avoir donné des résultats positifs en phase 3. Des tests contrôlés par placebo ont été menés pendant 52 semaines, les patients des deux bras recevant un corticostéroïde intranasal dans le cadre du traitement standard. Les critères d’évaluation primaires étaient une modification du score de polypes endonasaux et une modification de l’obstruction nasale. Les deux critères d’évaluation primaires ont été atteints (différence pour le score de polype endonasal -0,73, IC à 95% -1,11, -0,34 ; pour l’obstruction nasale -3,14, IC à 95% -4,09, -2,18). “Nous pensons donc que nous disposerons de ce médicament dans un avenir très proche”, a-t-il déclaré avec optimisme. En ce qui concerne le benralizumab, les études de phase 3 sont en fait déjà terminées. L’étude OSTRO a inclus 413 patients, les critères d’évaluation primaires étaient les mêmes que pour le mépolizumab et, là encore, les deux ont été atteints. Le Dr Becker pense également que l’autorisation de mise sur le marché sera accordée l’année prochaine.
Bons résultats pour l’IL-33
Le blocage de l’IL-33 libre par l’étokimab (ANB020) fait l’objet d’une étude de phase 2 dans la dermatite atopique et l’asthme éosinophile. Cette étude est déjà active, mais n’a pas encore recruté. En termes de perspectives, le Dr Becker y voit toutefois une cible intéressante, car l’IL-33 peut être attaquée très tôt dans la cascade.
Une étude visant à bloquer le récepteur de la prostaglandine D2 à la surface des cellules Th2 est également en phase 2. Une phase 2 a déjà été menée pour l’asthme éosinophile, où des données positives ont été générées.
Au-delà des produits biologiques, il existe d’autres nouvelles approches. GATA3 est un facteur de transcription important pour la différenciation Th2. L’enzyme ADN est une substance qui se lie au facteur de transcription, y coupe l’ADN et bloque ainsi la différenciation en une cellule Th2. Et de cette manière, toutes les voies d’accès en aval peuvent être bloquées. Des résultats positifs ont déjà été obtenus en phase 2 pour l’asthme. La voie d’administration pour cela est l’inhalation.
Un groupe suisse travaille sur le vaccin contre l’IL-5
Il existe également des efforts pour développer un vaccin contre l’IL-5, un groupe de travail suisse a joué un rôle de pionnier dans ce domaine [1]. Leur approche : lorsque des chevaux islandais sont transférés sur le continent européen, ils développent des lésions cutanées dues à une espèce de moustique qui n’est présente que sur le continent. Les lésions sont médiées par une réaction Th2 via les éosinophiles, qui est contrôlée par l’IL-5. Les scientifiques ont équipé des particules virales similaires à l’IL-5. Le mécanisme est le suivant : le corps fabrique le produit biologique pour éliminer l’IL-5. Trois vaccins ont été administrés en janvier plus deux autres à la mi-février. Les résultats cliniques : La réponse immunitaire médiée par l’IL-5 a été nettement régulée à la baisse par la vaccination par rapport au placebo (Fig. 1) .
En résumé, le Dr Becker a souligné que les médicaments anti-IL-5 constitueront une bonne extension des options de traitement existantes. “Je pense que c’est très important, car tous les patients ne réagissent pas aux préparations autorisées jusqu’à présent. Les préparations qui suivent un autre mécanisme pourront à l’avenir également prendre en charge ces patients”.
Messages Take-Home
- Jusqu’à présent, 2 produits biologiques ont été approuvés pour le CRSwNP (dupilumab et omalizumab).
- Différents agents biologiques pour la CRSwNP sont à l’étude (phases 1-3)
- Autorisation pour l’asthme et/ou la dermatite atopique généralement en amont
- Les traitements anti-IL-5 (mepolizumab et benralizumab) sont sur le point d’être autorisés
- Extension de l’éventail des thérapies pour les CRSwNP
- De nouvelles approches intéressantes (enzyme ADN/vaccin) sont en passe d’être testées en clinique.
Source : Symposium “Biologics in CRSwNP (polyposis nasi)” au Congrès allemand sur les allergies 2020 à Wiesbaden (D), 25.09.2020
Littérature complémentaire :
- Fettelschoss-Gabriel A, et al. : Treating insect-bite hypersensitivity in horse with active vaccination against IL-5. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018 ; 142(4) : 1194-1205.e3 ; doi : 10.1016/j.jaci.2018.01.041.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2020 ; 2(4) : 29-30
