Focus sur l'innervation sensorielle des voies respiratoires

Pour un patient sur cinq souffrant de toux chronique, la cause reste inexpliquée et la question se pose de savoir s’il existe des possibilités de traitement pour soulager les symptômes. Les antagonistes P2X3 inhibent la transmission des signaux de stimulation de la toux au tronc cérébral et au cortex somatosensoriel, où le réflexe de toux est régulé. Le Gefapixant est un représentant de ce groupe de médicaments qui a été approuvé l’année dernière sur la base de données d’études cliniques démontrant une réduction significative de la fréquence de la toux sur 24 heures. L’effet secondaire le plus fréquemment rapporté est la perturbation du goût.

La toux est un motif de consultation très fréquent en soins primaires [1,2]. Les toux aiguës et subaiguës sont généralement d’origine infectieuse et disparaissent après quelques jours ou semaines. Une toux est dite chronique lorsqu’elle dure plus de huit semaines. La toux chronique est un symptôme possible d’un large éventail de maladies pneumologiques et non pneumologiques. Chez les patients présentant une toux chronique, une radiographie thoracique en deux plans et un examen de la fonction pulmonaire doivent être initiés comme diagnostic de base afin de ne pas passer à côté d’une maladie grave [10].

Si aucune cause spécifique ne peut être identifiée : Que faire ?

Dans environ 20% des cas de toux chronique, aucune des causes pulmonaires ou extra-pulmonaires énumérées dans le tableau 1 n’est présente, on parle alors de toux chronique idiopathique ou de toux réfractaire d’étiologie inexpliquée, selon le professeur Marek Lommatzsch du service de pneumologie de la médecine universitaire de Rostock [1,2]. Une toux chronique inexpliquée peut être pénible et limiter la vie quotidienne. Les antitussifs non-opaques traditionnels (par ex. thym, lierre, plantain) et les antitussifs opioïdes (par ex. sulfate de morphine, dextrométorphane, noscaïne, codéine/dihydrocodéine) ne sont pas officiellement autorisés pour le traitement au long cours et n’entraînent généralement pas de succès thérapeutique [1]. La substance active Gefapixant (Lyfnua®) a un mécanisme d’action différent [3]. Il s’agit du premier représentant approuvé des antagonistes des récepteurs P2X3, une nouvelle classe d’antitussifs. En Suisse, Lyfnua® est commercialisé depuis 2022.

Antagoniste du récepteur P2X3 : une stratégie thérapeutique innovante

L’hypersensibilité du réflexe de toux, qui comprend une sensibilisation périphérique et centrale accrue du réflexe de toux, est l’une des principales caractéristiques de la toux chronique idiopathique [4]. “Les poumons sont richement innervés”, explique le professeur Lommatzsch. Il y a plus de 2000 terminaisons nerveuses sensorielles par ^mm2 d’épithélium et différents récepteurs. Le dextrométhorphane, un antitussif central dont les effets reposent notamment sur l’antagonisme au niveau du récepteur NMDA et l’agonisme au niveau du récepteur Sigma-1, ainsi que la narcodine, un antitussif périphérique qui bloque les capteurs de toux et les neurones afférents ou efférents, peuvent tous deux réduire la fréquence de la toux, mais leur utilisation est limitée en raison de leurs effets secondaires [5].

Le gefapixant, un antagoniste des récepteurs P2X3 disponible par voie orale, s’est révélé être une stratégie thérapeutique alternative efficace pour les patients souffrant de toux chronique idiopathique. On sait qu’une surexpression du récepteur P2X3 dans les neurones afférents vagaux des voies respiratoires peut provoquer une hypersensibilisation des neurones sensoriels associée à la pathogenèse de la toux chronique [6]. Concrètement, le mécanisme d’action du gefapixant consiste à bloquer les canaux ioniques dépendants de l’ATP au niveau des neurones sensoriels des voies respiratoires, ce qui permet de soulager la toux. Ce dernier s’explique par le fait que, dans des conditions d’inflammation, il y a libération d’ATP par les cellules muqueuses des voies respiratoires et que la liaison de l’ATP extracellulaire aux récepteurs P2X3 est reconnue par les fibres C comme un signal de lésion et perçue comme un stimulus de toux.

COUGH-1 (n=730) et COUGH-2 (n=1314) étaient tous deux des études réglementaires en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, avec un design de groupe parallèle [8]. COUGH-1 a été mené sur 156 sites dans 17 pays et COUGH-2 sur 175 sites dans 20 pays. Les études ont porté sur des participants âgés d’au moins 18 ans chez qui une toux chronique réfractaire ou une toux chronique inexpliquée d’une durée d’au moins un an avait été diagnostiquée. Les deux étaient des études à trois bras ; dans COUGH-1, 243 sujets ont reçu un placebo, 244 du gefapixant 15 mg (2 fois par jour) et 243 du gefapixant 45 mg (2 fois par jour) et dans COUGH-2, 435 ont été randomisés dans le groupe placebo, tandis que 440 sujets ont reçu du gefapixant 15 mg (2 fois par jour) et 439 du gefapixant 45 mg (2 fois par jour). Au final, le gefapixant 45 mg (2 fois par jour) a montré une réduction significative de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport au placebo à la semaine 12 dans COUGH-1 et à la semaine 24 dans COUGH-2 (p=0,041 et p=0,031, respectivement). Les effets indésirables les plus fréquents étaient liés à des troubles du goût. L’intervenant a recommandé d’informer les patients avant le traitement que le gefapixant est un antitussif efficace, mais qu’il peut entraîner des effets secondaires liés au goût. Une analyse post-hoc groupée, publiée dans l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , a évalué plusieurs résultats rapportés aux patients (PROs) recueillis dans le cadre de COUGH-1 et COUGH-2 [11]: Leicester Cough Questionnaire (LCQ), l’échelle visuelle analogique de la sévérité de la toux (VAS), le journal de la toux (Cough Severity Diary, CSD). Les résultats montrent que, par rapport au placebo, une plus grande proportion de ceux qui ont reçu du gefapixant 45 mg ont obtenu des améliorations cliniquement significatives de ces PRO. En ce qui concerne les troubles du goût, l’effet secondaire le plus fréquent, les auteurs indiquent qu’ils n’étaient pas graves et n’ont pas entraîné d’hospitalisation.

Littérature :

“Dr. med. Marek Lommatzsch, séminaire de mise à jour des internistes de la DGIM, 10-11.11. 2023, Wiesbaden/Streaming en direct
Spiesshoefer J : Toux chronique : diagnostic et approche thérapeutique ciblée. SUPPLEMENT : Perspectives de la pneumologie & de l’allergologie. Dtsch Arztebl 2023 ; 120(40) : [20]; DOI : 10.3238/PersPneumo.2023.10.06.03
Swissmedic : Information sur les médicaments, www.swissmedicinfo.ch,(dernière consultation 19.12.2023)
Gibson PG, Vertigan AE : Prise en charge de la toux réfractaire chronique. BMJ 2015 ; 351, h5590.
Gibson P, et al : Treatment of unxplained chronic cough : CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016 ; 149 : 27-44.
Smith JA, et al. : Gefapixant, un antagoniste du récepteur P2X3, pour le traitement des croupes chroniques sèches ou inexpliquées : un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé, en groupes parallèles, phase 2b. Lancet Respir. Med 2020 ; 8 : 775-785.
Kardos P : Toux chronique. Pneumologie 2023 ; 77(08) : 574-585.
McGarvey LP, et al. : Efficacité et sécurité du gefapixant, un antagoniste du récepteur P2X3, dans les cancers chroniques réfractaires et les cancers chroniques inexpliqués (COUGH-1 et COUGH-2) : résultats de deux essais de phase 3, randomisés, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlés par placebo. Lancet 2022 ; 399, 909-923.
Zhao K, et al. : Similitudes et différences entre le test de suppression de la toux et le test de défi de la toux. Ther Adv Respir Dis 2023 Jan-Dec ; 17 : 17534666231162246.
Kardos P : Toux aiguë et chronique – y a-t-il du nouveau ? [Acute and chronic cough-What is new?]. Pneumologue (Berl) 2020 ; 17(6) : 433-442.
Birring SS, et al : Efficacité et sécurité du Gefapixant pour la toux chronique réfractaire ou inexpliquée sur 52 semaines. Am J Respir Crit Care Med 2023 ; 207(11) : 1539-1542.