Thérapies innovantes – Mise à jour 2024

L’arsenal de substances actuellement à l’étude dans le domaine de la dermatite atopique (DA) est considérable. Outre les anticorps anti-OX40/OX40L, le CM310, le némolizumab et les antagonistes du récepteur de la neurokinine 1, il existe plusieurs traitements anti-inflammatoires topiques tels que le tapinarof, le ruxolitinib, le delgocitinib, le roflumilast, le difamilast et l’avivatrep. Certains de ces traitements innovants ont déjà été approuvés dans certains pays.

Les possibilités de traitement de la dermatite atopique (DA) se sont considérablement élargies au cours des dernières années, de sorte qu’un large éventail de traitements topiques et systémiques efficaces et sûrs est actuellement disponible. Les exigences et les attentes en matière de traitement ont augmenté : on ne cherche pas seulement à obtenir un profil bénéfice/risque optimal, mais aussi à obtenir des effets thérapeutiques aussi durables que possible. Parmi les “besoins non satisfaits” figurent également certains sous-groupes de patients qui ne répondent pas suffisamment aux options thérapeutiques actuellement disponibles ou qui ne les tolèrent pas. Le facteur de commodité ne doit pas non plus être négligé : le traitement doit pouvoir être intégré le plus facilement possible dans le quotidien des patients et contribuer à une amélioration rapide et durable de la qualité de vie. Le développement de nouvelles substances actives, de nouvelles cibles et de nouveaux modes d’administration vise à combler ces lacunes thérapeutiques [1–3].

Nouvelles thérapies immunomodulatrices à base d’anticorps

Parmi les thérapies par anticorps, l’axe OX40/OX40L, l’IL-31 et le récepteur de la neurokinine 1 sur les neurones sensoriels sont des cibles prometteuses dans la MA [1,2]. En outre, de nouveaux représentants de structures cibles éprouvées, comme le récepteur α de l’IL-4 (IL4R-α), font l’objet de recherches.

Axe OX40/OX40L : OX40 est exprimé sur les cellules T dans la peau AD lésionnelle [4]. La liaison du ligand OX40 à OX40 entraîne une immunodifférenciation induite par T2, ce qui est la cible de plusieurs nouvelles molécules [5].

• Le rocatinlimab (AMG451/KHK4083) est un anticorps anti-OX40L administré par voie sous-cutanée, qui fait actuellement l’objet d’études de phase III chez des adultes atteints de MA modérée à sévère. Dans une étude de phase IIb, la dose de 300 mg toutes les deux semaines (q2w) s’est avérée la plus efficace, avec une réduction de l’EASI de 61% à la semaine 16 [3]. Les effets secondaires les plus fréquents (Adverse events, AE), qui sont apparus plus fréquemment que sous placebo, étaient la pyrexie (17%), la rhinopharyngite (14%) et les frissons (11%) [6]. Les analyses protéomiques ont montré que les médiateurs associés aux Th2/Th22 et au prurit ont diminué sous rocatinlimab à la semaine 16, accompagné d’une régulation à la baisse des gènes associés aux Th2, Th1/17 et Th22 jusqu’à la semaine 52.
• Autres inhibiteurs d’OX-40 : actuellement dans le pipeline pour la MA, GBR830 (anti-OX40), telazorlimab (ISB830) et amlitelimab (KY1005 ; anti-OX40L) [7].

IL-4Rα : outre le dupilumab, un anticorps IgG4 déjà approuvé qui se lie à IL-4Rα et inhibe ainsi la voie de signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13, d’autres agents sont actuellement en cours de développement.

• CBP-201 : Il s’agit d’un inhibiteur de l’IL-4Rα qui fait actuellement l’objet de deux études de phase II (NCT04444752, NCT05017480) et qui a donné des résultats prometteurs [8]. Sous CBP-201, une variation moyenne des scores EASI de -63,0% (toutes les 2 semaines, q2w) et -65,4% (toutes les 4 semaines, q4w) a été obtenue, contre -40,7% dans le groupe placebo [8].
• CM310 : cet anticorps anti-IL-4Rα fait actuellement l’objet d’études de phase II (NCT04805411) et de phase III (NCT05265923, NCT04893707) [8].

IL-31 : Cette cytokine s’est avérée très importante dans la pathogenèse du prurit et les taux sériques d’IL-31 sont en corrélation avec la sévérité de la MA [9]. L’IL-31 est impliquée dans la perturbation de la barrière épidermique typique de la DA et active les neurones prurigineux qui libèrent des neuropeptides qui stimulent l’inflammation locale dans la peau en attirant les cellules Th2.

La chaîne du récepteur α de l’IL-31 (IL-31Rα) est une cible thérapeutique importante, qui est antagonisée par le némolizumab [10,11]. Ce médicament biologique est autorisé aux États-Unis pour le traitement du prurigo nodulaire et au Japon pour le traitement du prurit associé à la MA chez les patients âgés de ≥13 ans [10,12].

• Nemolizumab : sous némolizumab 60 mg (q4w) en add-on au traitement topique standard, 66% ont obtenu une réduction du prurit et 78% une réduction de l’EASI à la semaine 68 [10]. Les EI les plus fréquents étaient la rhinopharyngite (33,9%) et la DA (25,2%) [11]. Des études de phase III sur le némolizumab sont actuellement en cours, ainsi que des études de phase II chez des enfants (2-11 ans) atteints de DA modérée à sévère.

La substance P (SP) et le récepteur de la neurokinine 1 (Nκ1R) : On sait que ces tachykinines sont impliquées dans la transmission périphérique et centrale du prurit indépendant de l’histamine et que les patients atteints de la MA présentent des niveaux élevés de SP dans la peau lésionnelle et dans le sérum [13,14]. Les Nκ1R sont principalement situés dans le ganglion spinal et la corne dorsale de la moelle épinière.

• L’efficacité des antagonistes Nκ1R dans la DA n’est toujours pas claire, d’autant plus que l’aprépitant associé à un traitement topique standard n’a pas entraîné d’amélioration significative du prurit dans la DA par rapport à un placebo. En revanche, le sérlopitant a significativement réduit le prurit chronique dans la PN [13,15]. Les données des études de phase III sur le sérlopitant et le tradipitant concernant le prurit dans la MA n’ont pas encore été publiées [14].

Nouvelles substances topiques pour le traitement anti-inflammatoire

Outre les traitements systémiques administrés par voie sous-cutanée et orale, les traitements anti-inflammatoires topiques jouent un rôle important, en particulier pour les patients atteints de la MA dont l’atteinte de la surface corporelle (BSA) est limitée à <10%. Actuellement, des représentants ciblant les récepteurs JAK et le TRPV (“transient receptor potential vanilloid”) ainsi que des agonistes du récepteur arylhydrocarboné (AhR) sont en phase avancée de développement [16].

Inhibiteurs JAK topiques : Par rapport à l’utilisation systémique des JAK-i, l’application topique présente nettement moins de risques d’effets secondaires.

• Ruxolitinib : le ruxolitinib en crème inhibe JAK1/2 et a été approuvé par les autorités sanitaires américaines (Food and Drug Administration, FDA) en 2021 pour le traitement de la MA légère à modérée chez les ≥12 ans [17]. Dans l’étude pivot, une bonne efficacité a également été obtenue en ce qui concerne le prurit et la tolérance s’est également avérée bonne. L’EI le plus fréquemment rapporté était la rhinopharyngite [17].
• Delgocitinib : ce JAK-i topique bloque toutes les molécules JAK et a été approuvé au Japon en 2020 pour le traitement de la MA [18]. Dans une étude de phase III, un traitement de quatre semaines avec une crème à 0,5% de delgocitinib a entraîné une amélioration de l’inflammation locale d’environ 45%. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la folliculite (2,4 %), l’acné (2,2 %) ou l’irritation (1,8 %) au site d’application [19].
• Actuellement, d’autres JAK-i topiques font l’objet d’essais cliniques : Brepocitinib (IIb), ATI-1777, Jaktinib et SHR0302 (phase II/III) [20].

AhR topiques : les récepteurs d’arylhydrocarbures (AhR) sont exprimés dans toutes les cellules de la peau, y compris les kératinocytes et les cellules dendritiques, peuvent être activés par de nombreux métabolites exogènes et endogènes, et médiatisent la différenciation épidermique [22].

• Tapinarof crème 1% : Il s’agit d’un agoniste AhR qui a été approuvé par la FDA en 2022 pour le traitement du psoriasis en plaques [23]. Tapinarof module l’expression des gènes en activant les voies de signalisation AhR, ce qui entraîne une diminution de l’inflammation de type 2 (IL-4, IL-13), normalise la barrière cutanée et contribue à réduire le stress oxydatif. Une étude de phase II randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, a montré une bonne amélioration des lésions eczémateuses et du prurit chez des patients adolescents et adultes atteints de la MA et traités avec une crème de tapinarof à 0,5% ou 1% vs une préparation véhicule [24]. Des rhinopharyngites, des infections des voies respiratoires supérieures, une aggravation de la DA et des folliculites ont été rapportées comme EI [24]. Des études de phase III sur le tapinarof sont actuellement en cours [22].

Phosphodiestérase-4 (PDE4)-i topique : le crisaborol, le difamilast et le roflumilast inhibent la libération de certaines cytokines impliquées dans le processus inflammatoire et ont démontré qu’ils amélioraient la fonction de barrière de la peau [25–27]. En inhibant la PDE-4, il y a une augmentation de l’AMPc, ce qui entraîne une diminution de la régulation de la NFκB, un modulateur important de la production de cytokines (par ex. de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-10).

• Crisaborol : cet inhibiteur topique de la PDE-4 a été approuvé aux États-Unis et dans l’UE, mais sa disponibilité sur le marché européen a été limitée jusqu’à présent.
• Roflumilast et Difamilast : ces représentants des inhibiteurs topiques de la PDE-4 font actuellement l’objet de recherches et pourraient être bientôt disponibles pour le traitement de la MA légère à modérée [17,22].

Antagonistes topiques des TRPV-1 : les TRPV (“transient receptor potential vanilloid“)-1, c’est-à-dire une sous-famille de récepteurs vanilloïdes, se trouvent sur les kératinocytes, les cellules dendritiques et les neurones sensoriels et sont surexprimés dans la peau lésionnelle de la MA. Le TRPV-1 module les processus inflammatoires et les démangeaisons dépendantes et indépendantes de l’histamine en déclenchant la libération de neuropeptides centraux tels que la substance P et le CGRP (Calcitonin gene-related peptide).

• Asivatrep : cet antagoniste sélectif du TRPV-1 a entraîné une amélioration des lésions eczémateuses et du prurit chez des patients âgés de ≥12 ans atteints de DA légère à modérée dans une étude randomisée de phase III contrôlée par véhicule [21].

Littérature :

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3. Lé AM, Torres T: OX40-OX40L Inhibition for the Treatment of Atopic Dermatitis-Focus on Rocatinlimab and Amlitelimab. Pharmaceutics 2022 Dec 8; 14(12): 2753.
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20. Bieber T: Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nat Rev Drug Discov 2022; 21: 21–40.
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28. Yamamura K, Nakahara T: The Dawn of a New Era in Atopic Dermatitis Treatment. Journal of Clinical Medicine 2022 ; 11(20) : 6145. www.mdpi.com/2077-0383/11/20/6145, (dernière consultation 04.12.2024).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(6): 22–24