Approches innovantes - quels sont les nouveaux espoirs ?

Le diabète de type 1 est la maladie métabolique la plus fréquente chez les enfants et les adolescents. De nos jours, cette maladie auto-immune peut être diagnostiquée bien avant les manifestations cliniques. Cela permet une “fenêtre d’opportunités”, de sorte qu’il est possible d’intervenir thérapeutiquement avant qu’il n’y ait une perte importante de cellules bêta productrices d’insuline et que les acidocétoses dues à un dérèglement métabolique n’apparaissent.

Au niveau international et en Suisse également, on observe une augmentation des nouveaux cas de diabète. Dans l’étude nationale SOPHYA, 3 des 1500 sujets du groupe d’âge 6-16 ans avaient un diagnostic de diabète, ce qui, extrapolé à la Suisse, correspond à une fréquence de 200:100’000 enfants et adolescents [1]. Dans notre pays, comme dans de nombreux autres pays, l’incidence du diabète de type 1 (DT1) a considérablement augmenté au fil des ans : alors qu’elle était de 7,9 pour 100 000 chez les 0-15 ans en 1991-1993, elle a doublé en 2009-2013, atteignant 13,3 pour 100 000 [2]. La détection précoce des précurseurs du DT1 est une condition préalable à la mise en place de mesures thérapeutiques préventives et à la prévention d’acidocétoses potentiellement mortelles. Le professeur Michael Hummel du centre Helmholtz de Munich a présenté les dernières découvertes en matière de dépistage et de prévention du DT1 lors de l’édition de cette année du congrès “Diabetologie sans frontières” [3].

Enseignements tirés des études prospectives de cohortes de naissance

Il existe de nombreuses approches différentes pour prévenir le DT1. “Il y a trois moments potentiels où l’on peut intervenir”, explique le professeur Hummel [3]. Il s’agit de la prévention tertiaire, de la prévention secondaire et de la prévention primaire. La plupart des interventions font actuellement l’objet d’études (tableau 1). Aux États-Unis, une molécule, le teplizumab, a déjà été approuvée pour le traitement d’un stade préliminaire du DT1 chez les enfants prédiabétiques âgés de 8 ans et plus [3,4]. Le teplizumab est un anticorps monoclonal qui intervient dans la régulation du système immunitaire [3,4]. Il s’agit d’une étape importante qui a été précédée par des années d’efforts de recherche. Ainsi, il y a de nombreuses années, des études prospectives de cohortes de naissance ont permis d’établir que la maladie DT1 commence bien avant l’apparition des symptômes et que le processus de développement de la maladie peut être détecté précocement par la mesure des autoanticorps anti-îlots dans le sang [3]. La détection des autoanticorps anti-îlots en combinaison avec d’autres marqueurs métaboliques permet de prédire la progression de la maladie auto-immune et le moment probable des symptômes manifestes [5]. Les données des études prospectives de cohorte de naissance BABYDIAB et TEDDY montrent que les autoanticorps anti-îlots apparaissent le plus souvent pour la première fois dans le sang entre l’âge de 9 mois et 2 ans [5]. Si deux de ces anticorps ou plus sont détectés, il y a une probabilité proche de 100 % d’apparition d’un DT1, de sorte qu’une intervention à ce stade semble raisonnable et justifiée [3]. Si, dans cette constellation, les valeurs de glucose sanguin sont normales, on parle de stade 1 du DT1. Le stade 3 correspond à la manifestation classique du DT1 avec des symptômes cliniques et une acidocétose potentiellement mortelle ; à ce stade, environ 80% des cellules bêta sont déjà détruites.

Prévention secondaire : le teplizumab retarde la manifestation du DT1

Avec l’anticorps monoclonal anti-CD3 teplizumab, un traitement préventif immunomodulateur a été approuvé pour la première fois en 2022 par l’Agence américaine des médicaments (Food and Drug Administration, FDA) – avec le statut de médicament “breakthrough” (encadré) [3]. Actuellement, un traitement par teplizumab est autorisé aux États-Unis pour les enfants prédiabétiques âgés de 8 ans et plus “Il s’agit de la première substance qui parvient à retarder l’apparition du diabète d’environ trois ans”, a expliqué le professeur Hummel [3]. Le mécanisme d’action du teplizumab consiste à cibler les lymphocytes T activés qui présentent le marqueur de surface CD3 [3]. Cela supprime également les cellules T autoréactives qui sont dirigées contre les cellules bêta. Parallèlement, la proportion relative de cellules T régulatrices augmente. Le teplizumab est utilisé chez les personnes présentant un stade précoce 2 (au moins deux autoanticorps anti-îlots positifs et premiers signes précoces de perturbation du métabolisme du glucose). Un cycle de traitement intraveineux de 14 jours avec le teplizumab retarde la manifestation clinique du DT1 de près de trois ans en moyenne et stabilise la fonction résiduelle des cellules bêta [3,6].

Certes, le traitement au teplizumab ne peut que retarder l’évolution de la maladie, mais pas l’arrêter complètement, c’est-à-dire qu’il n’empêche pas la manifestation du DT1. Mais le retard de la progression du diabète chez les enfants est cliniquement important en termes d’outcomes et de gestion des maladies au quotidien [6]. Et à long terme, une meilleure fonction résiduelle des cellules bêta, caractérisée par des niveaux plus élevés de peptide C, va de pair avec un meilleur contrôle du glucose sanguin. Les effets secondaires les plus fréquents du teplizumab, qui sont apparus de manière transitoire pendant la phase de traitement, comprenaient une lymphocytopénie transitoire, une éruption cutanée et des céphalées [6]. Les effets secondaires ne sont pas dramatiques, a résumé le professeur Hummel. Aucun effet secondaire grave n’a été signalé à ce jour [4]. L’autorisation de mise sur le marché de ce médicament d’immunothérapie est également attendue en Europe. Dans ce contexte, il est clair que des programmes de dépistage basés sur la population sont nécessaires pour identifier à temps les enfants qui peuvent bénéficier du traitement [3].

Prévention primaire : études en cours

Des efforts sont faits encore plus tôt pour intervenir en prévention primaire avant même l’apparition des anticorps. Il s’agit de traiter les enfants pour lesquels un dépistage effectué quelques jours après la naissance indique un risque génétique élevé de DT1. En Bavière, ce dépistage est effectué au sein du consortium GPPAD ; plus de 500 000 enfants de la population générale ont déjà été testés [3,8,9]. “Il n’y aura probablement jamais une seule prévention primaire qui empêchera tous les cas de diabète de type 1, car des facteurs environnementaux différents selon les individus sont impliqués”, a déclaré le professeur Hummel [3]. A l’heure actuelle, les thérapies de prévention primaire sont principalement proposées dans le cadre d’études. Dans ce cadre, les enfants présentant un risque de DT1 nettement plus élevé sont traités avec de l’insuline orale (étude POInt) ou des probiotiques (SINT1A) [7]. Plus précisément, l’étude SINT1A vise à déterminer si l’administration du probiotique B. infantis permet de prévenir l’apparition du DT1 chez les patients à risque en réduisant la dysbiose et l’inflammation intestinale grâce à l’administration de probiotiques [8]. Dans l’étude POInT, l’administration quotidienne d’insuline en poudre avec un repas vise à entraîner le système immunitaire de manière à ce qu’il n’y ait pas de réaction immunitaire erronée [9]. La phase de recrutement de l’étude POInT est désormais terminée, plus de 1000 participants ont été inclus et l’évaluation est attendue en 2025. Plus de 1000 participants ont également déjà été recrutés pour l’étude SINT1A. De nombreux efforts de recherche sont donc en cours pour rendre plus accessible l’objectif de retarder ou de prévenir la manifestation du DT1 grâce à des interventions précoces. Heureusement, les possibilités de traitement du DT1 manifeste ne cessent de s’améliorer, notamment grâce aux innovations technologiques en matière de diabète, comme la mesure continue du glucose et les pompes à insuline [3]. Le traitement systématique des maladies associées et secondaires, telles que les troubles du métabolisme lipidique et les lésions rénales, améliore également considérablement le résultat des personnes concernées. L’orateur souligne que les personnes atteintes de DT1 ont toujours une espérance de vie réduite par rapport à la population générale, en particulier si elles sont atteintes avant l’âge de 10 ans, comme le montrent les données des registres suédois [3,10]. Mais grâce aux options thérapeutiques modernes, les conditions s’améliorent constamment.

Congrès: Diabetologie grenzenlos

Littérature :

Bringolf-Isler B, et al. : Rapport final de l’étude SOPHYA. Bâle : Swiss Tropical and Public Health Institute, 2016, www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/npp/forschungsberichte,(dernière consultation 23.02.2024)
Patterson CC, et al : Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989-2013 : a multicentre prospective registration study. Diabetologia 2019 ; 62(3) : 408-417.
“Prévention du diabète de type 1 : interventions (immunologiques)”, Prof. Dr med. Michael Hummel, Diabetologie grenzenlos, Munich, 02-03.02.2024.
Ramos EL, et al ; Investigateurs de l’étude PROTECT. Teplizumab et fonction des cellules β dans le diabète de type 1 nouvellement diagnostiqué. N Engl J Med 2023 ; 389(23) : 2151-2161.
Ziegler AG : The countdown to type 1 diabetes : when, how and why does the clock start ? Diabetologia 2023;66(7) : 1169-1178.
Herold KC, et al ; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Un anticorps anti-CD3, le teplizumab, chez les personnes à risque de diabète de type 1. N Engl J Med 2019 ; 381(7) : 603-613.
Ziegler AG, et al. : GPPAD STUDY GROUP. Supplémentation avec Bifidobacterium longum sous-espèce infantis EVC001 pour la prévention de l’auto-immunité du diabète de type 1 : le protocole d’essai contrôlé randomisé GPPAD-SINT1A. BMJ Open 2021 ; 11(11) : e052449.
Étude SINT1A : prévention du diabète de type 1, www.gppad.org,(dernière consultation 23.02.2024)
Étude POInT : Prévention du diabète de type 1, www.gppad.org,(dernière consultation 23/02/2024)
Rawshani A, et al : Excès de mortalité et de maladies cardiovasculaires chez les jeunes adultes atteints de diabète de type 1 en fonction de l’âge à la naissance : une étude de cohorte nationale basée sur les registres. Lancet 2018 ; 392(10146) : 477-486.