Approcci innovativi: quali sono i nuovi fari della speranza?

Il diabete di tipo 1 è la malattia metabolica più comune nei bambini e negli adolescenti. Oggi, questa malattia autoimmune può essere diagnosticata molto prima della manifestazione clinica. Ciò consente una “finestra di opportunità”, in modo che l’intervento terapeutico possa avvenire prima che si verifichi un’elevata perdita di cellule beta produttrici di insulina e che si verifichi la chetoacidosi causata dagli squilibri metabolici.

Si osserva un aumento dei nuovi casi di diabete sia a livello internazionale che in Svizzera. Nello studio nazionale SOPHYA, 3 dei 1500 soggetti nella fascia di età 6-16 anni avevano una diagnosi di diabete, il che corrisponde a una frequenza di 200:100.000 bambini e adolescenti in Svizzera [1]. L’incidenza del diabete di tipo 1 (T1D) in Germania, come in molti altri Paesi, è aumentata in modo significativo nel corso degli anni: mentre era di 7,9 per 100.000 nella fascia di età 0-15 nel 1991-1993, è raddoppiata a 13,3 per 100.000 nel 2009-2013 [2]. Il riconoscimento precoce dei precursori della T1D è un prerequisito per le misure terapeutiche preventive e per evitare una chetoacidosi potenzialmente letale. Il Prof. Dr. Michael Hummel del Centro Helmholtz di Monaco ha presentato le ultime scoperte sullo screening e la prevenzione della T1D all’edizione di quest’anno del congresso “Diabetologie grenzenlos” [3].

Risultati di studi prospettici di coorte di nascita

Esistono numerosi approcci diversi alla prevenzione della T1D. “Ci sono tre potenziali momenti in cui si può intervenire”, afferma il Prof. Hummel [3]. Si tratta di prevenzione terziaria, prevenzione secondaria e prevenzione primaria. La maggior parte degli interventi è attualmente oggetto di studi (Tabella 1). Negli Stati Uniti, il teplizumab è già stato autorizzato per il trattamento di uno stadio preliminare di T1D nei bambini prediabetici a partire dagli 8 anni [3,4]. Il teplizumab è un anticorpo monoclonale che regola il sistema immunitario [3,4]. Si tratta di una pietra miliare che è stata preceduta da anni di ricerca. Molti anni fa, studi prospettici sulla coorte di nascita hanno portato alla consapevolezza che la T1D inizia molto prima della comparsa dei sintomi e che il processo di sviluppo della malattia può essere rilevato precocemente misurando gli autoanticorpi delle isole nel sangue [3]. Il rilevamento degli autoanticorpi delle isole, in combinazione con altri marcatori metabolici, permette di prevedere la progressione della malattia autoimmune e il probabile momento in cui si manifestano i sintomi [5]. I dati degli studi prospettici di coorte di nascita BABYDIAB e TEDDY mostrano che gli autoanticorpi delle isole compaiono più frequentemente nel sangue per la prima volta tra i 9 mesi e i 2 anni di età [5]. Se si possono rilevare due o più anticorpi, c’è una probabilità quasi del 100 per cento di T1D, per cui l’intervento a questo punto appare sensato e giustificato [3]. Se i valori della glicemia sono normali in questa costellazione, si parla di stadio 1 della T1D. Se il processo patologico è già più avanzato e si possono misurare anche livelli di glucosio nel sangue leggermente elevati, si parla di stadio 2. Lo stadio 3 corrisponde alla manifestazione classica della T1D con sintomi clinici e chetoacidosi potenzialmente letale; a questo punto, circa l’80% delle cellule beta è già stato distrutto.

Prevenzione secondaria: Teplizumab ritarda la manifestazione della T1D

L’anticorpo monoclonale anti-CD3 teplizumab è stata la prima terapia preventiva e immunomodulante ad essere approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2022 – con lo status di farmaco “breakthrough” ( box) [3]. Il trattamento con teplizumab è attualmente approvato negli Stati Uniti per i bambini prediabetici a partire dagli 8 anni. “È la prima sostanza che riesce a ritardare l’insorgenza del diabete di circa tre anni”, ha spiegato il Prof. Hummel [3]. Il meccanismo d’azione del teplizumab è che la sostanza è diretta contro i linfociti T attivati che hanno il marcatore di superficie CD3 [3]. Questo sopprime anche le cellule T autoreattive che sono dirette contro le cellule beta. Allo stesso tempo, aumenta la proporzione relativa di cellule T regolatorie. Il teplizumab viene utilizzato nelle persone con uno stadio 2 precoce (almeno due autoanticorpi positivi contro le isole e i primi segni di alterazione del metabolismo del glucosio). Un ciclo di terapia endovenosa di 14 giorni con teplizumab ritarda la manifestazione clinica della T1D in media di quasi tre anni e stabilizza la funzione delle cellule beta residue [3,6].

Sebbene la terapia con teplizumab possa solo ritardare la progressione della malattia, non può fermarla completamente, cioè non impedisce la manifestazione della T1D. Tuttavia, ritardare la progressione del diabete nei bambini è clinicamente significativo in termini di risultati e di gestione della malattia nella vita quotidiana [6]. E a lungo termine, una migliore funzione delle cellule beta residue, caratterizzata da livelli più elevati di C-peptide, va di pari passo con un migliore controllo della glicemia. Gli effetti collaterali più comuni di teplizumab, che si sono verificati transitoriamente durante la fase di trattamento, comprendono linfocitopenia transitoria, rash e cefalea [6]. Gli effetti collaterali non sono drammatici, ha riassunto il Prof. Hummel. Finora non si sono verificati effetti collaterali gravi [4]. Si prevede che l’agente immunoterapico sia autorizzato anche per l’Europa. In questo contesto, è chiaro che i programmi di screening basati sulla popolazione sono necessari per identificare i bambini che possono beneficiare del trattamento in tempo utile [3].

Prevenzione primaria: studi in corso

Si sta cercando di intervenire ancora prima, soprattutto come misura preventiva, prima della comparsa degli anticorpi. Si tratta di trattare i bambini in cui uno screening effettuato pochi giorni dopo la nascita indica un alto rischio genetico di T1D. In Baviera, questo screening viene effettuato nell’ambito del consorzio GPPAD; oltre 500.000 bambini della popolazione generale sono già stati testati [3,8,9]. “Probabilmente non ci sarà mai un’unica misura di prevenzione primaria che prevenga tutti i casi di diabete di tipo 1, poiché sono coinvolti diversi fattori ambientali individuali”, afferma il Prof. Hummel [3]. Attualmente, le terapie preventive primarie sono offerte principalmente nell’ambito di studi. I bambini con un rischio significativamente aumentato di T1D vengono trattati con insulina orale (studio POInt) o probiotici (SINT1A) [7]. In particolare, lo studio SINT1A sta verificando se la somministrazione del probiotico B. infantis possa prevenire lo sviluppo della T1D nei pazienti ad alto rischio, riducendo la disbiosi e l’infiammazione nell’intestino [8]. Nello studio POInT, la somministrazione quotidiana di insulina in polvere insieme a un pasto viene utilizzata per allenare il sistema immunitario in modo tale che non si verifichi una reazione immunitaria errata [9]. La fase di reclutamento dello studio POInT è stata completata, sono stati inclusi oltre 1000 partecipanti e l’analisi è prevista per il 2025. Più di 1000 partecipanti sono già stati reclutati per lo studio SINT1A. Sono quindi in corso numerosi sforzi di ricerca per rendere più raggiungibile l’obiettivo di ritardare o prevenire la manifestazione della T1D con interventi precoci. Fortunatamente, anche le opzioni di trattamento per la T1D manifesta sono in costante miglioramento, soprattutto grazie alle innovazioni tecnologiche del diabete, come il monitoraggio continuo del glucosio e le pompe di insulina [3]. Anche il trattamento coerente delle malattie concomitanti e secondarie, come i disturbi lipometabolici e il danno renale, migliora significativamente l’esito delle persone colpite. Il relatore sottolinea che le persone con T1D hanno ancora un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popolazione generale, soprattutto se si ammalano prima dei 10 anni, come dimostrano i dati del registro svedese [3,10]. Ma grazie alle moderne opzioni terapeutiche, le condizioni migliorano costantemente.

Congresso: Diabetologie grenzenlos

Letteratura:

Bringolf-Isler B, et al: Relazione finale sullo studio SOPHYA. Basilea: Istituto svizzero di salute pubblica e tropicale, 2016, www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/npp/forschungsberichte,(ultimo accesso 23 febbraio 2024)
Patterson CC, et al: Tendenze e variazioni cicliche nell’incidenza del diabete infantile di tipo 1 in 26 centri europei nel periodo di 25 anni 1989-2013: uno studio di registrazione prospettico multicentrico. Diabetologia 2019; 62(3): 408-417.
“Prevenzione del diabete di tipo 1: interventi (immunitari)”, Prof. Dr Michael Hummel, Diabetologia grenzenlos, Monaco di Baviera, 2 – 3 febbraio 2024.
Ramos EL, et al; Investigatori dello studio PROTECT. Teplizumab e funzione delle cellule β nel diabete di tipo 1 di nuova diagnosi. N Engl J Med 2023; 389(23): 2151-2161.
Ziegler AG: Il conto alla rovescia per il diabete di tipo 1: quando, come e perché parte l’orologio? Diabetologia 2023;66(7): 1169-1178.
Herold KC, et al; Gruppo di studio TrialNet sul diabete di tipo 1. Un anticorpo anti-CD3, Teplizumab, nei parenti a rischio di diabete di tipo 1. N Engl J Med 2019; 381(7): 603-613.
Ziegler AG, et al: GRUPPO DI STUDIO GPPAD. Integrazione con Bifidobacterium longum subspecie infantis EVC001 per mitigare l’autoimmunità del diabete di tipo 1: il protocollo dello studio randomizzato controllato GPPAD-SINT1A. BMJ Open 2021; 11(11): e052449.
Studio SINT1A: Prevenzione del diabete di tipo 1, www.gppad.org,(ultimo accesso 23/02/2024)
Studio POInT: Prevenzione del diabete di tipo 1, www.gppad.org,(ultimo accesso 23 febbraio 2024)
Rawshani A, et al: Eccesso di mortalità e malattie cardiovascolari nei giovani adulti con diabete di tipo 1 in relazione all’età di insorgenza: uno studio di coorte a livello nazionale, basato su un registro. Lancet 2018; 392(10146): 477-486.