Abordagens inovadoras - quais são os novos sinais de esperança?

A diabetes tipo 1 é a doença metabólica mais comum em crianças e adolescentes. Atualmente, esta doença autoimune pode ser diagnosticada muito antes da manifestação clínica. Isto permite uma “janela de oportunidade” para que a intervenção terapêutica possa ser efectuada antes de se verificar uma perda elevada de células beta produtoras de insulina e de ocorrer a cetoacidose causada por desequilíbrios metabólicos.

Observa-se um aumento de novos casos de diabetes, tanto a nível internacional como na Suíça. No estudo nacional SOPHYA, 3 dos 1500 indivíduos do grupo etário 6-16 anos tinham um diagnóstico de diabetes, o que corresponde a uma frequência de 200:100.000 crianças e adolescentes na Suíça [1]. A incidência da diabetes tipo 1 (DM1) na Alemanha, tal como em muitos outros países, aumentou significativamente ao longo dos anos: enquanto era de 7,9 por 100 000 no grupo etário dos 0-15 anos em 1991-1993, duplicou para 13,3 por 100 000 em 2009-2013 [2]. O reconhecimento precoce dos precursores do DM1 é um pré-requisito para medidas terapêuticas preventivas e para evitar uma cetoacidose potencialmente fatal. O Prof. Dr. Michael Hummel, do Centro Helmholtz de Munique, apresentou as últimas descobertas sobre o rastreio e a prevenção do DM1 na edição deste ano do congresso “Diabetologie grenzenlos” [3].

Resultados de estudos prospectivos de coortes de nascimentos

Existem várias abordagens diferentes para a prevenção do DM1. “Há três momentos potenciais em que pode intervir”, diz o Prof. Hummel [3]. Trata-se da prevenção terciária, da prevenção secundária e da prevenção primária. A maioria das intervenções está atualmente a ser investigada em ensaios (Quadro 1). Nos EUA, o teplizumab já foi autorizado para o tratamento de uma fase preliminar do T1D em crianças pré-diabéticas a partir dos 8 anos de idade [3,4]. O teplizumab é um anticorpo monoclonal que regula o sistema imunitário [3,4]. Este é um marco que foi precedido por anos de investigação. Há muitos anos, estudos prospectivos de coortes de nascimentos levaram à constatação de que o DM1 começa muito antes do aparecimento dos sintomas e que o processo de desenvolvimento da doença pode ser detectado precocemente através da medição dos auto-anticorpos das ilhotas no sangue [3]. A deteção de auto-anticorpos das ilhotas em combinação com outros marcadores metabólicos permite prever a progressão da doença autoimune e o momento provável de manifestação dos sintomas [5]. Os dados dos estudos prospectivos de coorte de nascimentos BABYDIAB e TEDDY mostram que os auto-anticorpos das ilhotas aparecem mais frequentemente no sangue pela primeira vez entre os 9 meses e os 2 anos de idade [5]. Se dois ou mais anticorpos puderem ser detectados, existe uma probabilidade de quase 100% de DM1, pelo que a intervenção nesta altura parece sensata e justificada [3]. Se os valores de glucose no sangue forem normais nesta constelação, esta é designada por fase 1 do DM1. Se o processo da doença já estiver mais avançado e se for possível medir níveis ligeiramente elevados de glicose no sangue, este é designado por estádio 2. O estádio 3 corresponde à manifestação clássica do DM1 com sintomas clínicos e cetoacidose potencialmente fatal; nesta altura, cerca de 80% das células beta já foram destruídas.

Prevenção secundária: o teplizumab atrasa a manifestação do T1D

O anticorpo monoclonal anti-CD3 teplizumab foi a primeira terapia preventiva e imunomoduladora a ser aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2022 – com o estatuto de medicamento “inovador” (caixa) [3]. O tratamento com teplizumab está atualmente aprovado nos EUA para crianças pré-diabéticas a partir dos 8 anos de idade: “É a primeira substância a conseguir atrasar o aparecimento da diabetes em cerca de três anos”, explicou o Prof. O mecanismo de ação do teplizumab consiste no facto de a substância ser dirigida contra os linfócitos T activados que possuem o marcador de superfície CD3 [3]. Isto também suprime as células T auto-reactivas que são dirigidas contra as células beta. Ao mesmo tempo, a proporção relativa de células T reguladoras aumenta. O teplizumab é utilizado em pessoas com uma fase 2 inicial (pelo menos dois auto-anticorpos positivos para as ilhotas e os primeiros sinais de perturbação do metabolismo da glucose). Um ciclo de terapia intravenosa de 14 dias com teplizumab atrasa a manifestação clínica do DM1 numa média de quase três anos e estabiliza a função residual das células beta [3,6].

Embora a terapêutica com teplizumab apenas possa atrasar a progressão da doença, não a pode parar completamente, ou seja, não impede a manifestação do DM1. No entanto, atrasar a progressão da diabetes nas crianças é clinicamente significativo em termos de resultados e de gestão da doença na vida quotidiana [6]. E, a longo prazo, uma melhor função residual das células beta, caracterizada por níveis mais elevados de péptido C, anda de mãos dadas com um melhor controlo da glicemia. Os efeitos secundários mais comuns do teplizumab que ocorreram transitoriamente durante a fase de tratamento incluíram linfocitopenia transitória, erupção cutânea e cefaleias [6]. Os efeitos secundários não são dramáticos, resumiu o Prof. Hummel. Até à data, não se registaram efeitos secundários graves [4]. Espera-se também que o agente imunoterapêutico seja autorizado na Europa. Neste contexto, é evidente que são necessários programas de rastreio de base populacional para identificar atempadamente as crianças que podem beneficiar de tratamento [3].

Prevenção primária: estudos em curso

Estão a ser feitos esforços para intervir ainda mais cedo, principalmente como medida preventiva, antes da ocorrência de anticorpos. Isto envolve o tratamento de crianças em que um rastreio efectuado alguns dias após o nascimento indica um risco genético elevado de DM1. Na Baviera, este rastreio é efectuado no âmbito do consórcio GPPAD; mais de 500.000 crianças da população em geral já foram testadas [3,8,9]. “Provavelmente, nunca haverá uma única medida de prevenção primária que evite todos os casos de diabetes tipo 1, uma vez que estão envolvidos diferentes factores ambientais em cada caso individual”, afirma o Prof. Atualmente, as terapias preventivas primárias são propostas principalmente no âmbito de estudos. As crianças com um risco significativamente aumentado de DM1 são tratadas com insulina oral (estudo POInt) ou probióticos (SINT1A) [7]. Especificamente, o estudo SINT1A está a investigar se a administração do probiótico B. infantis pode prevenir o desenvolvimento de DM1 em doentes de alto risco, reduzindo a disbiose e a inflamação no intestino [8]. No estudo POInT, a administração diária de insulina em pó juntamente com uma refeição é utilizada para treinar o sistema imunitário de forma a que não ocorra uma resposta imunitária incorrecta [9]. A fase de recrutamento do estudo POInT está agora concluída, foram incluídos mais de 1000 participantes e a análise está prevista para 2025. Já foram recrutados mais de 1000 participantes para o estudo SINT1A. Por conseguinte, estão em curso numerosos esforços de investigação para tornar mais exequível o objetivo de atrasar ou prevenir a manifestação do DM1 através de intervenções precoces. Felizmente, as opções de tratamento para o DM1 manifesto também estão a melhorar constantemente, sobretudo graças às inovações tecnológicas da diabetes, como a monitorização contínua da glicose e as bombas de insulina [3]. O tratamento consistente de doenças concomitantes e secundárias, como os distúrbios lipometabólicos e as lesões renais, também melhora significativamente o resultado das pessoas afectadas. O orador salienta que as pessoas com DM1 continuam a ter uma esperança de vida reduzida em comparação com a população em geral, especialmente se adoecerem antes dos 10 anos de idade, como mostram os dados do registo sueco [3,10]. Mas graças às modernas opções terapêuticas, as condições estão a melhorar constantemente.

Congresso: Diabetologie grenzenlos

Literatura:

Bringolf-Isler B, et al: Relatório final sobre o estudo SOPHYA. Basileia: Instituto Suíço de Saúde Pública e Tropical, 2016, www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/npp/forschungsberichte,(último acesso em 23 de fevereiro de 2024)
Patterson CC, et al: Tendências e variação cíclica na incidência de diabetes tipo 1 infantil em 26 centros europeus no período de 25 anos 1989-2013: um estudo de registo prospetivo multicêntrico. Diabetologia 2019; 62(3): 408-417.
“Prevenção da diabetes tipo 1: intervenções (imunitárias)”, Prof. Dr. Michael Hummel, Diabetologie grenzenlos, Munique, 2 – 3 de fevereiro de 2024.
Ramos EL, et al; Investigadores do Estudo PROTECT. Teplizumab e função das células β na diabetes tipo 1 recentemente diagnosticada. N Engl J Med 2023; 389(23): 2151-2161.
Ziegler AG: A contagem decrescente para a diabetes tipo 1: quando, como e porque é que o relógio começa? Diabetologia 2023;66(7): 1169-1178.
Herold KC, et al; Grupo de Estudo TrialNet da Diabetes Tipo 1. Um anticorpo anti-CD3, Teplizumab, em parentes em risco de diabetes tipo 1. N Engl J Med 2019; 381(7): 603-613.
Ziegler AG, et al: GPPAD STUDY GROUP. Suplementação com Bifidobacterium longum subespécie infantis EVC001 para mitigação da autoimunidade da diabetes tipo 1: o protocolo do ensaio clínico aleatório GPPAD-SINT1A. BMJ Open 2021; 11(11): e052449.
Estudo SINT1A: Prevention of type 1 diabetes, www.gppad.org,(último acesso em 23/02/2024)
Estudo POInT: Prevention of type 1 diabetes, www.gppad.org,(último acesso em 23 de fevereiro de 2024)
Rawshani A, et al: Excesso de mortalidade e doenças cardiovasculares em jovens adultos com diabetes tipo 1 em relação à idade de início: um estudo de coorte nacional baseado em registos. Lancet 2018; 392(10146): 477-486.