Aspects chirurgicaux et oncologiques

Avant l’initiation du traitement, les patients atteints de GIST doivent être discutés lors d’un tumorboard interdisciplinaire. En cas de risque de rechute moyen à élevé, un traitement adjuvant par imatinib doit être envisagé après résection. Les patients atteints de GIST métastasé bénéficient d’inhibiteurs de tyrosine kinase et de mesures locales.

La tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) est une entité tumorale mésenchymateuse du tractus gastro-intestinal ou, beaucoup plus rarement, des tissus mous intra-abdominaux. On pense que les cellules d’origine sont les cellules de Cajal. Ces cellules musculaires spécialisées sont situées dans le plexus mésentérique et ont une fonction de stimulation de la contraction péristaltique. Les GIST peuvent apparaître tout au long du tractus gastro-intestinal, mais ils sont le plus souvent localisés au niveau de l’estomac (50%) et de l’intestin grêle (30-35%), beaucoup plus rarement dans le côlon/rectum (5%) ou l’œsophage (<1%). Les GIST qui se développent dans l’épiploon, le mésentère ou la région rétropéritonéale sont appelés E-GIST (extra-gastro-intestinal) et constituent une rareté.

L’incidence annuelle des GIST est estimée dans la littérature à environ dix cas par million d’habitants. Si l’on inclut également les micro-GIST (tumeurs GIST <1 cm), qui sont détectées à l’autopsie chez les patients de plus de 50 ans dans 20% des cas au niveau de la jonction estomac/gastro-œsophage, le chiffre est beaucoup plus élevé. Les micro-GIST présentent toutefois un potentiel de malignité extrêmement faible et constituent donc un sous-groupe distinct, non pertinent sur le plan clinique.

Diagnostic et staging

La majorité des patients chez qui un diagnostic de GIST est posé sont symptomatiques de la maladie tumorale. Classiquement, ils rapportent des saignements gastro-intestinaux, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou des irrégularités du transit. Cependant, en raison de l’utilisation accrue de l’imagerie dans le cadre d’autres problématiques, jusqu’à 25% des cas de GIST sont détectés chez des patients totalement asymptomatiques.

En fin de compte, le diagnostic de GIST ne peut être établi que sur la base d’une histologie typique. Histologiquement, une biopsie obtenue par endoscopie est clairement préférable à une biopsie percutanée. La positivité pour CD117 et DOG1 distingue un GIST d’autres tumeurs mésenchymateuses ou d’un carcinome ou mélanome à croissance mésenchymateuse (Fig. 1).

Les métastases des GIST se développent typiquement dans le foie, l’épiploon ou sur le péritoine. Les métastases en dehors de l’abdomen ne sont vues que lorsque la maladie est à un stade avancé et a déjà fait l’objet d’un traitement intensif. Il est donc recommandé de réaliser au moins un scanner abdomino-pelvien avec contraste ou une IRM de l’abdomen comme examen initial.

Pathologie moléculaire

75% des patients atteints de GIST présentent une mutation du gène c-Kit, typiquement dans l’exon 11 ou 9. La deuxième altération moléculaire la plus fréquente (10%) est une mutation dans la région du gène PDGFR. Tous ces changements entraînent une activation continue des cellules. Si aucune mutation c-KIT ou PDGFR n’est détectée, on parle de GIST de type sauvage, dont la définition est actuellement en cours d’évolution. Mais on trouve alors souvent des modifications dans les gènes BRAF, RAS et SDH-A-D. Les GIST de type sauvage sont typiquement associés à une neurofibromatose, une triade de Carney ou un syndrome de Carney-Stratakis.

GIST localisé non métastasé

Les GIST localisés non métastatiques doivent être réséqués chaque fois que cela est possible. La résection complète constitue le seul traitement curatif.

Les tumeurs <2 cm peuvent alternativement être surveillées par endosonographie et réséquées seulement en cas de progression de leur taille.

Résection

L’objectif ultime de la résection chirurgicale curative d’un GIST est d’obtenir une situation R0 (absence de résidus tumoraux macro ou microscopiques sur le bord de la coupe). Une résection R0 est généralement obtenue lorsqu’une marge de sécurité de 1 à 2 cm est maintenue par rapport à la tumeur. L’étendue de l’intervention chirurgicale dépend fortement de la taille et de l’emplacement du GIST. Un GIST de petite ou moyenne taille dans le corps de l’estomac peut souvent être retiré par une simple résection partielle de l’estomac par laparoscopie. Cependant, si le GIST est situé dans le duodénum, par exemple, l’étendue de la résection peut devoir être étendue jusqu’à une duodénopancréatectomie selon Whippel. Contrairement à la plupart des autres tumeurs malignes du tractus gastro-intestinal (par ex. adénocarcinome, tumeurs neuroendocrines), la résection d’un GIST ne nécessite pas de dissection ganglionnaire locorégionale en raison de la rareté des métastases ganglionnaires (prévalence <1%). Seuls les rares GIST pédiatriques ou les jeunes adultes (<40 ans) présentent un risque nettement plus élevé de métastases ganglionnaires (20-59%), ce qui peut évidemment influencer la tactique chirurgicale. En principe, en raison d’une récupération plus rapide, une résection laparoscopique est envisagée dans la mesure du possible. Toutefois, la résection ne doit en aucun cas entraîner une rupture de la capsule tumorale, car cela provoquerait un ensemencement péritonéal des cellules tumorales et donc, en règle générale, une situation palliative de la tumeur. Les GIST de grande taille, en particulier, ont souvent une capsule très molle et fragile qui peut se rompre rapidement en cas de manipulation (laparoscopique) imprudente. C’est pourquoi les avantages d’une résection laparoscopique, surtout pour les grosses tumeurs, doivent toujours être bien évalués par rapport aux risques de rupture de la tumeur dans le cadre d’une “laparoscopie acrobatique haut de gamme”.

Traitement adjuvant

Malgré une résection R0 réussie, les patients peuvent développer des métastases au fil du temps. Le risque de développer des métastases dépend en premier lieu de l’indice mitotique, de la taille de la tumeur et de sa localisation dans le tractus gastro-intestinal – ces facteurs sont pris en compte dans ce que l’on appelle l’indice de Miettinen (tableau 1) [1]. Les tableaux de récidive élaborés par Heikki Joensuu [2] sont plus fins et reflètent donc mieux le risque individuel de récidive. Toutes les études qui ont évalué les bénéfices d’un traitement adjuvant ont utilisé l’inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) imatinib. Les critères d’inclusion ainsi que la durée du traitement variaient d’une étude à l’autre. Sur la base des données de l’étude SSGXVIII/AIO [3], qui a montré un avantage de survie entre un traitement de trois ans et un traitement d’un an à l’imatinib, une durée de traitement de trois ans est aujourd’hui recommandée. Des études sont actuellement en cours pour déterminer si une durée de traitement plus longue (cinq ou six ans au total) est utile ou non. Alors que l’étude SSGXVIII/AIO n’incluait que des patients présentant des critères de “risque élevé” – sur la base du consensus modifié des NIH appliqué à l’époque -, un traitement adjuvant est aujourd’hui proposé aux patients présentant un risque de rechute modéré à élevé, selon Miettinen. C’est précisément chez les patients à risque modéré qu’il convient de confronter, lors d’un entretien, les bénéfices aux effets secondaires (tels que mucites, crampes musculaires, nausées). Contrairement aux études, la majorité des recommandations actuelles portent sur l’analyse des mutations au début du traitement. En présence d’une mutation sensible à l’imatinib, par exemple PDGFR D842V, un traitement aussi coûteux et contraignant n’a pas de sens. On ne sait pas encore si les patients porteurs d’une mutation de l’exon 9 bénéficient également d’une dose plus élevée d’imatinib (800 mg/j) dans le cadre d’un traitement adjuvant, par analogie avec les données recueillies dans le cadre d’un traitement palliatif. L’expérience montre toutefois qu’une dose de 800 mg/j ne peut être poursuivie sur une longue période en raison de la toxicité qu’elle entraîne.

Traitement néoadjuvant

Pour les tumeurs localement avancées, l’option d’un traitement néoadjuvant devrait toujours être discutée au sein de la réunion interdisciplinaire de concertation sur les tumeurs – en particulier lorsqu’une chirurgie mutilante est nécessaire pour une résection complète. Les conditions préalables à un traitement néoadjuvant sont un diagnostic histologiquement vérifié de GIST et la présence d’une mutation sensible à l’imatinib. Pour éviter une progression involontaire, une imagerie étroite est recommandée. La TEP permet d’obtenir des informations sur la réponse un mois seulement après le début du traitement (fig. 2).

La durée optimale du traitement néoadjuvant n’est pas claire, mais la plupart des publications indiquent qu’elle est de six à neuf mois [4].

Suivi des patients

Des examens cliniques et d’imagerie réguliers sont recommandés après l’opération, ainsi que pendant et après le traitement adjuvant. Il n’existe malheureusement pas de schéma de suivi basé sur des preuves. Pendant les deux premières années après l’opération ou après la suspension du traitement adjuvant, nous réalisons une imagerie de l’abdomen tous les trois à six mois – tous les six à douze mois seulement pendant les périodes de faible risque de rechute (pendant le traitement adjuvant en cours ; trois à cinq ans après l’opération ou après la suspension du traitement par imatinib). En raison de l’imagerie sérielle et de l’exposition aux radiations qu’elle implique, l’IRM est préférable au scanner, en particulier chez les jeunes patients.

GIST métastasé non résécable

Traitement médicamenteux : grâce à l’utilisation d’ITK, le pronostic des patients atteints d’un GIST métastasé s’est nettement amélioré, passant d’une moyenne de dix mois à environ 55 mois. Dans la mesure où il existe une mutation sensible à l’imatinib, l’imatinib 400 mg/j constitue le traitement de première ligne. Chez les patients porteurs d’une mutation de l’exon 9, une posologie de 800 mg/j est recommandée en premier lieu, sur la base des données Meta-GIST [5]. En cas de progression, les TKI sunitinib [6] et regorafenib [7], qui ont fait l’objet d’études de phase III, sont disponibles. Souvent, après avoir suivi les trois lignes de traitement établies (imatinib, sunitinib, regorafenib), les patients sont toujours en bon état général, de sorte que l’on souhaite leur proposer un traitement efficace. Dans la mesure où ils ne peuvent pas être inclus dans une étude, un re-challenge avec l’imatinib a certainement un sens, même si le bénéfice en termes de SSP par rapport au placebo était très limité dans l’étude RIGHT. D’un point de vue mécanique, on suppose que les clones sensibles à l’imatinib, mais résistants aux précédents TKI, ont pris le dessus sous les précédents traitements par TKI. Bien que cet effet n’ait été étudié que pour l’imatinib, il est probablement possible de l’extrapoler aux autres ITK.

D’autres ITK comme le pazopanib [8] ou le ponatinib [9] n’ont été comparés que dans des études de phase II avec “best supportive care”. Ils ont certes entraîné une prolongation significative, mais malheureusement très limitée, de la PFS. Ils ont principalement permis de stabiliser la maladie. Malheureusement, une réponse claire, au sens d’une réponse partielle ou complète, n’a été que rarement observée. La recherche place donc ses espoirs dans d’autres substances comme le cabozantinib ou le nivolumab, un inhibiteur de point de contrôle.

Une approche d’étude totalement différente, mais très intéressante, consiste à traiter des patients atteints de GIST après des années de traitement par ITK avec des cytostatiques classiques tels que la doxorubicine ou le paclitaxel. L’espoir est que le GIST, qui était auparavant résistant à la chimiothérapie, a été modifié par le long traitement par ITK de telle sorte qu’il est désormais sensible à la chimiothérapie.

Même si les ITK imatinib, sunitinib et regorafenib sont des “thérapies ciblées”, des toxicités relativement importantes apparaissent malheureusement au fil du temps. Sous sunitinib, 20% des patients ont développé une toxicité de grade III (principalement fatigue, syndrome palmaire), et jusqu’à 60% sous regorafenib (hypertension, syndrome palmaire). Pour contrer ces effets secondaires à un stade précoce, une évaluation régulière par un médecin ou un infirmier est nécessaire. De même, les patients doivent être sensibilisés au problème de l’observance médicamenteuse et aux interactions.

Chaque fois qu’un patient atteint d’un GIST est sous traitement systémique, le comportement thérapeutique doit être évalué cliniquement et radiologiquement à intervalles réguliers. Alors que les collègues radiologues utilisent les critères RECIST pour l’évaluation du traitement de la grande majorité des entités tumorales, les critères Choi doivent être utilisés pour les patients atteints de GIST. Ces derniers intègrent également la densité de la tumeur dans l’évaluation et reflètent ainsi mieux le comportement biologique du GIST [10].

Traitement non médicamenteux : lorsqu’un patient présente une progression, une évaluation interdisciplinaire est utile. Cela permet d’exploiter pleinement les options chirurgicales en plus des options médicamenteuses. En particulier lorsqu’il y a une progression focale et un développement de résistance de certaines métastases au traitement médicamenteux, la résection de ces métastases résistantes au traitement doit également être discutée. Pour localiser une progression focale, le diagnostic par tomodensitométrie FDG-PET s’impose. La résection de ces métastases focales résistantes au traitement permet d’éviter une nouvelle escalade médicamenteuse chez certains patients. Sinon, la résection chirurgicale des métastases n’est indiquée qu’en cas de complications symptomatiques (douleurs, obstruction intestinale ou hémorragie gastro-intestinale). Comme alternative à la résection chirurgicale palliative de métastases isolées, il faut envisager le recours à d’autres méthodes d’ablation locale, telles que la radiothérapie stéréotaxique ou la radiofréquence ou la radiochirurgie. l’ablation par micro-ondes peut être envisagée.

Messages Take-Home

• Les patients chez qui un diagnostic de GIST a été posé doivent toujours être discutés lors d’un tumorboard interdisciplinaire avant l’initiation du traitement.
• Pour les GIST présentant un risque de rechute moyen à élevé, un traitement adjuvant par imatinib doit être évalué avec le patient après une résection réussie.
• Les patients atteints de GIST métastasé bénéficient non seulement des inhibiteurs de tyrosine kinase Imatinib, Sunitinib, Regorafenib, autorisés en Suisse et remboursés par l’assurance maladie, mais aussi de mesures locales, que ce soit la chirurgie, la radiofréquence ou la radiothérapie.

Littérature :

1. Miettinen M, et al. : Seminars in Diagnostic Pathology 2006 ; 23 : 70-83.
2. Joensuu H, et al : Lancet Oncology 2012 ; 13 : 265-274.
3. Joensuu H, et al : JAMA 2012 ; 307(12) : 1265-1272.
4. Rutkowski P, et al : Ann Surg Oncol 2013 ; 20 : 2937-2943.
5. Groupe de méta-analyse des tumeurs stromales gastro-intestinales : JCO 2010 ; 28 : 1247-1253.
6. Demetri G, et al : Lancet 2006 ; 368 : 1329-1338.
7. Demetri G, et al : Lancet 2013 ; 381 : 295-302.
8. Mir O, et al : Lancet Oncol 2016 ; 17 : 632-641.
9. Heinrich M, et al. : J Clin Oncol 2015 ; abstract 10535.
10. Benjamin RS, et al : J Clin Oncol 2007 ; 25(13) : 1760-1764.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2017 ; 5(3) : 24-28