Considérations sur le choix du DMARD approprié

Une session du congrès EULAR à Rome a été consacrée à la polyarthrite rhumatoïde. Il s’agissait surtout des formes précoces de la maladie et des avantages d’une intervention rapide. Un aperçu des études disponibles a été présenté et la pertinence d’une rémission aussi précoce que possible a été discutée.

Le professeur Gerd R. Burmester, rhumatologie et immunologie clinique, Charité Berlin, a souligné l’importance d’une intervention précoce dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). L’étude PROMPT a examiné à cet égard s’il existe une “fenêtre d’opportunité”, c’est-à-dire une fenêtre dans laquelle une intervention précoce peut influencer l’évolution d’une arthrite encore indifférenciée [1]. Les 110 patients participants présentaient des symptômes depuis moins de deux ans et répondaient aux critères ARA 1958 pour une “PR probable”, mais pas aux critères de classification ACR 1987 pour une PR.

Les patients ont reçu soit un placebo, soit du méthotrexate (MTX) à une dose allant de 15 mg/semaine à 30 mg/semaine (en escalade, afin de maintenir le Disease Activity Score [DAS] en dessous de 2,4). Après un suivi de 30 mois, les auteurs ont conclu qu’il pourrait effectivement exister une fenêtre d’opportunité pendant laquelle un traitement par MTX pourrait prévenir ou au moins retarder une PR pleinement déclarée et des dommages sur les radiographies. 40% dans le groupe étudié et 53% dans le groupe témoin ont développé une PR, cette transition étant significativement plus tardive sous MTX et moins de patients ayant présenté une progression radiologique. “Il ne faut pas oublier que l’approche était relativement agressive et qu’il y avait un risque de surtraitement. En outre, les anciens critères de l’ACR ont été utilisés. En 2010, l’ACR/EULAR a procédé à une reclassification”, a fait remarquer le professeur Burmester.

Une autre étude, appelée STIVEA, a examiné l’effet de la méthylprednisolone intramusculaire chez des patients atteints de polyarthrite très précoce [2]. Les auteurs ont pu montrer qu’environ un cinquième des participants ne présentaient plus de symptômes après douze mois et n’avaient pas encore eu besoin de “disease-modifying anti-rheumatic drugs” (DMARD) – ceci en comparaison avec environ 10% dans le groupe placebo (p=0,048).

Aujourd’hui encore, la question de savoir s’il existe réellement une fenêtre d’opportunité précoce au cours de laquelle les patients répondent de manière fondamentalement différente au traitement de la PR qu’ils ne le feraient par la suite reste controversée. Les experts pensent que cette “fenêtre d’opportunité” n’est qu’une courte période. Il est possible que ce soit uniquement au cours des trois à six premiers mois d’une PR débutante que le traitement par DMARD donne des résultats à long terme significativement meilleurs que le traitement retardé. Le problème est que de nombreux patients ne consultent pas encore de rhumatologue à ce moment-là et ratent donc la fenêtre d’opportunité.

Situation des études sur la PR précoce

Étude AVERT [3] : Les participants étaient naïfs de MTX ou avaient reçu du MTX pendant quatre semaines au maximum (plus un mois avant l’étude). L’association d’abatacept (125 mg par voie sous-cutanée) et de MTX a permis à un nombre significativement plus élevé de patients d’obtenir une rémission à 12 mois, définie par le DAS28 (CRP) <2,6, que le MTX seul, soit 60,9% contre 45,2%. La supériorité s’est poursuivie pendant la phase d’arrêt qui a suivi : 14,8% vs 7,8% ont conservé une rémission après l’arrêt du traitement (jusqu’au 18e mois). Le profil de sécurité était comparable à celui du MTX.

étude FUNCTION [4] : Les participants étaient naïfs de MTX. L’association de tocilizumab 8 mg/kg et de MTX, ainsi que la monothérapie par tocilizumab 8 mg/kg, étaient significativement supérieures au MTX seul pour le critère d’évaluation principal : Après 24 semaines, 44,8%, 38,7% vs 15% ont obtenu une rémission DAS28-ESR (<2,6).

étude HIT-HARD [5] : Les participants étaient naïfs de DMARD. Après 24 semaines, l’association d’adalimumab (40 mg par voie sous-cutanée) et de MTX a entraîné une réduction significativement plus importante du DAS28 que le MTX seul (DAS28 3,0 vs. 3,6). Les taux de rémission étaient également significativement plus élevés (47,9 vs. 29,5%). Au cours de la phase de sevrage qui a suivi, tous les patients n’ont reçu que du MTX. Après 48 semaines, il n’y avait plus de différence clinique (DAS28 3,2 vs. 3,4), mais la progression radiologique était significativement plus prononcée dans le groupe initial en monothérapie que dans le groupe combiné . Les résultats de l’étude ont montré que la progression radiologique était plus importante dans le groupe en monothérapie que dans le groupe en association.

étude EMPIRE [6] : Les participants étaient naïfs de DMARD. Sur le critère d’évaluation primaire (absence d’articulations douloureuses ou gonflées), l’association étanercept et MTX ne différait pas significativement du MTX en monothérapie à 52 semaines. Aux semaines 2 et 12, un nombre significativement plus élevé de personnes ont obtenu une rémission DAS28-CRP <2,6 avec la combinaison, mais ces différences ont disparu au cours du traitement.

étude OPTIMA [7] : Si l’on adapte le traitement après 26 semaines (en ajoutant de l’adalimumab) chez les patients qui n’ont pas atteint une activité stable et profonde de la maladie après une première période de traitement par MTX, on obtient à long terme – c’est-à-dire après 26 semaines supplémentaires – des résultats aussi bons que chez les personnes qui avaient reçu une combinaison dès le début. C’est ce qu’a montré l’étude OPTIMA.

Pertinence de la rémission précoce

“Plus la rémission clinique est précoce, plus elle est durable [8,9]”, a expliqué le professeur Burmester. “Ceci est à son tour associé à une mortalité plus faible [10].” Mais l’objectif thérapeutique d’une rémission est-il réaliste ou, selon les études actuelles, combien de patients y parviennent ? Une méta-analyse conclut qu’environ 33% des patients atteints de PR précoce dans les études d’observation et environ 26% (monothérapie) et 42% (combinaisons avec/sans inhibiteurs du TNF) dans les études contrôlées randomisées obtiennent une rémission du DAS [11]. La rémission peut donc être considérée comme un objectif thérapeutique réaliste, les combinaisons donnant globalement de meilleurs résultats – y compris d’ailleurs en ce qui concerne la progression radiologique.

Rene Westhovens, MD, Leuven, a également parlé des stratégies appropriées et de la gestion de la qualité dans le traitement de la PR. “Depuis l’étude COBRA [12] et ses extensions, nous savons qu’il est utile de prendre la PR au sérieux et de la traiter de manière précoce et intensive”. L’étude BeST, qui incluait des produits biologiques et adoptait une approche de traitement à la cible, a confirmé la tendance de fond de COBRA [13].

Si le traitement est retardé (plus de quatre mois après le début des symptômes), il convient d’utiliser des thérapies combinées DMARD, car la monothérapie DMARD retardée réduit les chances de rémission [14].

Chez les patients naïfs de MTX et présentant des facteurs de mauvais pronostic, la rémission de DAS28 comme objectif thérapeutique semble également réaliste et peut être atteinte avec l’association d’abatacept et de MTX [15]. Après deux ans, la dose d’abatacept peut être réduite sans effet néfaste chez les patients qui étaient en rémission jusque-là [16]. Associées aux résultats de l’étude AVERT, ces données alimentent le débat sur le bilan coûts/bénéfices de l’utilisation précoce des biologiciels ou sur la sélection des patients qui y sont éligibles [17,18].

Source : Congrès EULAR, 10-13 juin 2015, Rome

Littérature :