Considerazioni sulla scelta del DMARD appropriato

Una sessione del Congresso EULAR di Roma è stata dedicata all’artrite reumatoide. L’attenzione si è concentrata sulle forme precoci della malattia e sui benefici di un intervento rapido. È stata fornita una panoramica della situazione dello studio ed è stata discussa l’importanza di ottenere la remissione il prima possibile.

Il Prof. Dr. med. Gerd R. Burmester, Reumatologia e Immunologia Clinica, Charité Berlin, ha sottolineato l’importanza di un intervento precoce nell’artrite reumatoide (RA). A questo proposito, lo studio PROMPT ha verificato se esiste una “finestra di opportunità”, ossia una finestra temporale in cui l’intervento precoce può influenzare il decorso dell’artrite ancora indifferenziata [1]. I 110 pazienti partecipanti erano sintomatici da meno di due anni e rispondevano ai criteri ARA del 1958 per la “probabile RA”, ma non ai criteri di classificazione ACR del 1987.

I pazienti hanno ricevuto placebo o metotrexato (MTX) a dosi comprese tra 15 mg/settimana e 30 mg/settimana (con un’escalation per mantenere il punteggio di attività della malattia [DAS] sotto 2,4). Dopo un follow-up di 30 mesi, gli autori hanno concluso che potrebbe esistere una finestra di opportunità in cui il trattamento con MTX previene o almeno ritarda l’insorgenza di una RA vera e propria e i danni ai raggi X. Il 40% del gruppo di studio e il 53% del gruppo di controllo hanno sviluppato la RA, con questa transizione che si è verificata significativamente più tardi con l’MTX e con un minor numero di pazienti che hanno mostrato una progressione radiologica. “Bisogna considerare che l’approccio è stato scelto in modo relativamente aggressivo e c’è stata la possibilità di un sovra-trattamento. Inoltre, sono stati utilizzati i vecchi criteri ACR; nel 2010, c’è stata una riclassificazione da parte dell’ACR/EULAR”, ha osservato il Prof. Burmester.

Un altro studio, chiamato STIVEA, ha esaminato l’effetto del metilprednisolone intramuscolare nei pazienti con poliartrite molto precoce [2]. Gli autori hanno potuto dimostrare che circa un quinto dei partecipanti era libero da sintomi dopo dodici mesi e non aveva ancora avuto bisogno di farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) – rispetto al 10% circa del gruppo placebo (p=0,048).

Ad oggi, rimane controverso se esista davvero una finestra temporale precoce in cui i pazienti rispondono in modo fondamentalmente diverso alla terapia dell’AR rispetto a quanto farebbero in seguito. Gli esperti sospettano che questa “finestra di opportunità” sia solo un breve periodo. Probabilmente è solo nei primi tre-sei mesi dall’insorgenza dell’AR che il trattamento con DMARDs produce risultati a lungo termine significativamente migliori rispetto alla terapia ritardata. Il problema è che molti pazienti non consultano affatto un reumatologo in questo periodo e quindi perdono la finestra di opportunità.

Situazione di studio nella RA precoce

Studio AVERT [3]: I partecipanti erano MTX-naïve o avevano ricevuto MTX per un massimo di quattro settimane (non più di un mese prima dello studio). Con la combinazione di Abatacept (125 mg per via sottocutanea) e MTX, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto la remissione, definita come DAS28 (CRP) <2,6, dopo 12 mesi rispetto al solo MTX, 60,9% contro 45,2%. La superiorità è continuata nella successiva fase di interruzione: la remissione è stata mantenuta nel 14,8% rispetto al 7,8% dopo l’interruzione della terapia (fino al mese 18). Il profilo di sicurezza era paragonabile a quello della MTX.

Studio FUNCTION [4]: I partecipanti erano MTX-naïve. La combinazione di tocilizumab 8 mg/kg e MTX, così come la monoterapia con tocilizumab 8 mg/kg, sono state significativamente superiori alla sola MTX nell’endpoint primario: Dopo 24 settimane, il 44,8%, 38,7% vs. 15% ha raggiunto la remissione DAS28-ESR (<2,6).

Studio HIT-HARD [5]: I partecipanti erano naïve ai DMARD. Dopo 24 settimane, la combinazione di adalimumab (40 mg per via sottocutanea) e MTX ha prodotto una riduzione significativamente maggiore del DAS28 rispetto al solo MTX (DAS28 3,0 vs. 3,6). Anche i tassi di remissione erano significativamente più alti (47,9 contro 29,5%). Nella successiva fase di interruzione, tutti i pazienti hanno ricevuto solo MTX. Sebbene non ci fossero differenze cliniche dopo 48 settimane (DAS28 3,2 vs. 3,4), la progressione radiologica era significativamente più pronunciata nel gruppo di monoterapia originale rispetto al gruppo di combinazione .

Studio EMPIRE [6]: I partecipanti erano naïve ai DMARD. Nell’endpoint primario (assenza di articolazioni dolorose o gonfie), la combinazione di etanercept e MTX non differiva significativamente dalla monoterapia con MTX dopo 52 settimane. Alle settimane 2 e 12, un numero significativamente maggiore di persone con la combinazione ha raggiunto una remissione DAS28-CRP <2,6, ma queste differenze sono scomparse con il progredire della terapia.

Studio OPTIMA [7]: Se la terapia viene adattata dopo 26 settimane (cioè si aggiunge adalimumab) nei pazienti che non hanno raggiunto un’attività di malattia stabile e profonda dopo un periodo iniziale di trattamento con MTX, a lungo termine – cioè dopo altre 26 settimane – si possono ottenere risultati altrettanto buoni come nelle persone che hanno ricevuto una combinazione fin dall’inizio. Questo è stato dimostrato dallo studio OPTIMA.

Importanza della remissione precoce

“Quanto più precocemente si raggiunge la remissione clinica, tanto più è sostenibile [8,9]”, ha spiegato il Prof. Burmester. “Questo, a sua volta, è associato a un tasso di mortalità inferiore [10]”. Ma l’obiettivo terapeutico della remissione è realistico o quanti pazienti lo raggiungono secondo gli studi attuali? Una meta-analisi conclude che negli studi osservazionali circa il 33% dei pazienti con RA precoce e negli studi controllati randomizzati circa il 26% (monoterapia) e il 42% (combinazioni con/senza inibitori del TNF) raggiungono la remissione della DAS [11]. La remissione può quindi essere considerata un obiettivo terapeutico realistico, per cui le combinazioni hanno un rendimento complessivo migliore – incidentalmente anche per quanto riguarda la progressione radiologica.

Rene Westhovens, MD, Leuven, ha parlato anche delle strategie appropriate e della gestione della qualità nel trattamento dell’AR. “Dopo lo studio COBRA [12] e le sue estensioni, sappiamo che ha senso prendere sul serio la RA e trattarla precocemente e in modo intensivo”. Lo studio BeST, che ha incluso i biologici e ha adottato un approccio “treat-to-target”, ha confermato la tendenza di base di COBRA [13].

Se il trattamento è ritardato (più di quattro mesi dopo l’insorgenza dei sintomi), si devono utilizzare terapie combinate DMARD, poiché la monoterapia DMARD ritardata riduce la possibilità di remissione [14].

Nei pazienti MTX-naïve con fattori prognostici sfavorevoli, anche la remissione del DAS28 sembra essere realistica come obiettivo terapeutico e può essere raggiunta con la combinazione di abatacept e MTX [15]. Dopo due anni, nei pazienti che sono stati in remissione fino a quel momento, la dose di abatacept può essere ridotta senza effetti negativi [16]. Insieme ai risultati dello studio AVERT, questi dati alimentano la discussione sul rapporto costo-beneficio dell’uso precoce dei biologici e sulla selezione dei pazienti adatti [17,18].

Fonte: Congresso EULAR, 10-13 giugno 2015, Roma

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