Le récent Swiss Oncology & Hematology Congress (SOHC) avait pour thème “Ensemble, dépassons les frontières”. De nombreuses recherches ont été et sont encore menées pour permettre aux patients oncologiques ou hématologiques de bénéficier d’un bon pronostic et d’une bonne qualité de vie. Les nouvelles découvertes en matière de recherche fondamentale sont tout aussi encourageantes que les possibilités futures en matière de diagnostic et de traitement.
La demande croissante de transfusions de plaquettes (PLT) nécessite une alternative sûre aux dons de sang et de PLT. La production in vitro de plaquettes fait actuellement l’objet de recherches, mais une solution commercialement viable est entravée par les limites de la production à grande échelle et les coûts. Lors du congrès, une solution évolutive a été présentée qui, à partir de mégacaryocytes (MK) matures, produit efficacement un concentré de plaquettes (PC) en moins de deux heures [1]. Pour ce faire, des cellules CD34+ humaines ont été ensemencées dans un milieu sans xéno contenant de la thrombopoïétine pour la différenciation en MK et transférées dans le réacteur à lit tournant modifié d’HemostOD – constitué d’une coque avec des microstructures – dans un bioréacteur de 200 mL pendant deux heures à 900 tr/min. Les PLT témoins provenaient soit de donneurs sains (PLT sanguins), soit ont été générés à l’aide d’une puce microfluidique (CHIP-PLT). L’activation de la PLT a été réalisée avec l’ADP + le peptide agoniste PAR1 et a été analysée par cytométrie de flux (FC). L’étude pharmacocinétique a été réalisée sur des souris immunodéficientes traitées au clodronate. Il s’est avéré que, dans le bioréacteur d’HemostOD, les plaquettes fonctionnelles se transforment en deux heures en plaquettes fonctionnelles présentant les mêmes caractéristiques que les PLT sanguines. Le bioréacteur, associé à la lignée de cellules MK humaines de l’entreprise, a donc le potentiel de permettre la production de plaquettes à grande échelle pour une utilisation clinique, avec une source illimitée et stable de mégacaryocytes.
Santé articulaire dans l’hémophilie A
Les lésions articulaires de l’hémophilie A sont dues à des hémorragies intra-articulaires (IAB) répétées. Comme il n’existe aucun traitement pour réduire la synovite liée au sang, la prévention des saignements est essentielle pour préserver la santé des articulations. Pour cela, une thérapie plus ciblée est nécessaire. Il a déjà été démontré que l’ablation génétique de la protéine S (PS) protégeait les souris hémophiles des hémorragies, notamment de l’IAB. De même, que la réduction de la PS par un petit ARN interférent prévient l’hémarthrose aiguë chez les souris atteintes d’hémophilie A (HA) et améliore l’hémostase chez les primates non humains atteints d’hémophilie acquise. En outre, la réduction de la PS a amélioré la formation de thrombine dans des modèles humains d’AH ex vivo. Les effets de l’AG de PS sur la santé des articulations ont été étudiés sur un modèle murin d’hémarthrose chronique (CH) [2].
Des souris HA (F8-/-), des souris HA avec ablation génétique de PS (F8-/-Pros1-/-) et des souris WT ont été soumises à une CH par trois hémorragies articulaires déclenchées à sept jours d’intervalle. L’histologie, l’immunomarquage, la microscopie électronique (EM), les analyses de lavage articulaire et le séquençage ARN du synovium ont été réalisés à l’état d’équilibre (SS) et à CH. Pendant la CH, le diamètre des articulations a augmenté chez les souris F8-/-, mais pas chez les souris F8-/-Pros1-/- et WT. L’histologie a confirmé ce résultat, car les souris F8-/-Pros1-/- ne présentaient ni saignement ni synovite. Le dépôt de fer était minime dans F8-/-Pros1-/- et il n’y avait pas d’érosion du cartilage. La couche de revêtement (LL) était intacte dans le cas de F8-/-Pros1-/- avec CH, comme le montrent l’histologie et l’EM. Dans le cas de CH, les macrophages étaient présents dans le LL des souris F8-/-Pros1-/- et WT, ainsi que dans le subLL des souris F8-/-. La teneur en cytokines inflammatoires était plus faible dans les lavages articulaires F8-/-Pros1-/- que dans les lavages articulaires F8-/-. Dans la SS, l’ARNm codant pour les protéines impliquées dans la résorption osseuse était réduit, tandis que les protéines codant pour la communication cellulaire et la formation osseuse étaient augmentées chez les souris F8-/-Pros1-/- par rapport aux souris F8-/. Post-CH, les souris F8-/-Pros1-/- ont montré une régulation positive des gènes impliqués dans l’activation des macrophages, la régénération osseuse et le remodelage tissulaire, et une régulation négative des gènes impliqués dans l’angiogenèse et la croissance des fibroblastes. Contrairement aux souris F8-/-, le synovium des souris F8-/-Pros1-/- a montré une augmentation de l’expression de la pléiotrophine (PTN), un facteur de croissance/différenciation sécrété qui est impliqué dans le développement osseux et la réparation des tissus. Le PTN a été fortement exprimé dans la synoviale LL des souris F8-/-Pros1-/- par rapport aux souris F8-/- et WT. Ces données démontrent que le PS est un facteur d’influence important sur la santé des articulations chez les HA.
Thérapie cellulaire pour la LLC
Les réarrangements stéréotypés des chaînes légères d’immunoglobulines (IG) utilisant le gène IGLV3-21 avec mutation G110R définissent un sous-groupe de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec une évolution clinique agressive, un mauvais pronostic et des options thérapeutiques limitées. Cette mutation G110R est un pilote hautement spécifique dans la LLC et a la capacité unique de permettre une signalisation autonome du récepteur des cellules B (BCR) par la médiation d’auto-interactions BCR homotypiques. Pour améliorer le traitement de ces patients, il faudrait développer un produit cellulaire chimérique de type récepteur antigénique (CAR) T qui cible sélectivement le néo-épitope IGLV3-21-G110R spécifique de la LLC [3].
Pour ce faire, les chaînes IG lourdes et légères d’un anticorps murin IGLV3-21-G110R ont été traduites dans le format d’un fragment variable à chaîne unique (scFv) et des constructions CAR murines et humanisées de deuxième génération ont été produites. Les constructions ont été transduites dans des cellules T de donneurs sains et de patients atteints de LLC. Le scFv généré présentait la même affinité de liaison que l’anticorps d’origine. Les cellules CAR-T ciblant IGLV3-21-G110R, obtenues à partir de donneurs sains et de patients atteints de LLC, ont éliminé les lignées cellulaires exprimant IGLV3-21-G110R et les cellules LLC primaires, mais pas les cellules B polyclonales saines dans les essais de co-culture in vitro, comme cela a été constaté dans les essais de destruction de cellules vivantes et de sécrétion d’IFN-γ. Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre le backbone CAR murin et le backbone CAR humanisé. Des expériences in vivo ont montré une réduction significative de la croissance des lignées cellulaires transplantées ou des PBMC primaires de patients atteints de LLC dans des modèles de xénogreffes, accompagnée d’une survie prolongée et même d’une éradication de la maladie chez 17% des souris.
Un nouvel espoir pour les patients atteints de LAM
Actuellement, il n’existe que peu de molécules autorisées pour les patients atteints de LMA en rechute. La situation est aggravée par la nature rapidement évolutive de la LAM en cas de rechute, ce qui limite considérablement le temps disponible pour choisir un schéma thérapeutique optimal. La pharmacoscopie, un dépistage ex vivo des médicaments basé sur l’imagerie, a été proposée précédemment comme un nouvel outil pour le choix du traitement dans un grand nombre d’hémopathies malignes, mais n’a jamais été testée de manière prospective chez les patients atteints de LMA en rechute [4]. Des échantillons leucémiques provenant de patients ont maintenant été soumis à un criblage pharmacologique afin d’établir des recommandations de traitement pour 30 récidives de 24 patients atteints de LMA qui avaient épuisé toutes les options de traitement standard. Il s’agissait de déterminer si la pharmacopée pouvait être utilisée dans les délais serrés disponibles en cas de rechute de LAM, à quelle fréquence les traitements recommandés pouvaient être initiés avec une couverture financière adéquate et s’ils offraient un bénéfice clinique durable.
La pharmacoscopie a fourni des recommandations thérapeutiques dans un délai médian de cinq jours après le prélèvement. Dans 17 des 30 cas de dépistage (56,7%), les patients ont reçu un traitement recommandé par la pharmacopée. Les six médicaments les plus fréquemment recommandés étaient, par ordre décroissant, le Navitoclax, le Vénétoclax, l’Omacetaxine, la Cladribine, le Carfilzomib et le Panobinostat. Les patients ayant reçu un régime recommandé ont présenté des taux de rémission complète plus élevés et une survie globale plus longue que les patients ayant reçu un traitement sélectionné selon les méthodes conventionnelles. La performance d’un régime médicamenteux pendant le dépistage ex vivo des drogues peut être quantifiée par le score pharmacologique intégré (i-PCY). Ce score s’est avéré être un excellent prédicteur de la réponse clinique : les patients ayant reçu un régime avec un score i-PCY supérieur à la moyenne ont présenté un taux de rémission complète significativement plus élevé et une survie globale significativement plus longue.
Suicide assisté chez les patients atteints de cancer du pancréas
La légalisation du suicide assisté (SA) est l’un des sujets les plus débattus au monde dans le domaine de l’éthique médicale. Il existe peu de données sur l’évolution à long terme et les tendances des patients ayant subi une euthanasie pour un cancer du pancréas (pancréas carcinome) [5]. En utilisant les données de l’Office fédéral de la statistique sur une période de 20 ans, une analyse a été réalisée pour tous les décès, tous les décès liés au cancer, tous les décès liés à la PC et tous les décès liés à la SA. En fait, la maladie sous-jacente la plus fréquente de la SA était de nature oncologique. Le sous-type le plus fréquent était le cancer du poumon, suivi par le cancer colorectal, le cancer du sein et le cancer de la prostate. Parmi les cinq affections oncologiques les plus fréquentes à l’origine d’une SA liée au cancer, la PC était le cinquième sous-type le plus fréquent. Au cours de la période d’étude, le nombre d’AS liés au PC a augmenté de manière significative. La proportion de décès liés à la PC par rapport à l’ensemble des décès liés à la PC est passée de 0,2% au début de la période d’étude à 2,4%. Au cours de la période d’étude de 20 ans, la proportion de personnes ayant choisi une RO liée au PC a été multipliée par 12. Néanmoins, la SA reste rare chez les patients atteints de PC et ne représente que moins de 3% environ de tous les décès liés à la PC.
Congrès : Congrès suisse d’oncologie et d’hématologie (SOHC) 2023
Littérature :
- Humbert M, et al.: Modified Rotating Bed Reactor Compatible with an Industrializable and Scalable Manufacturing of Lab-Grown Platelets. Abstract 185. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Eladani RP, et al.: Genetic ablation of anticoagulant protein S promotes joint health in hemophilia A. Abstract 274. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Schultheiss C, et al.: Mutation-specific CAR T cells as precision cell therapy for IGLV3-21-G110R expressing high-risk chronic lymphocytic leukemia. Abstract 183. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 3.
- Schmid J, et al.: Pharmacoscopy-guided treatment for acute myeloid leukemia patients that have exhausted all registered therapeutic options – a novel approach to an unmet clinical need. Abstract 238. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 6.
- Rahimzadeh P, et al.: Assisted Suicide in Patients with Pancreatic Cancer: Swiss Data from a 20-year Experience (1999–2018). Abstract 180. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 8.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024 ; 12(1) : 24–25 (publié le 11.3.24, ahead of print)
