En Suisse, plus de 4000 personnes sont atteintes chaque année d’un cancer de l’intestin. Il ne provoque aucun symptôme pendant une longue période, de sorte que le dépistage précoce revêt une importance particulière. Un autre élément consiste à agir sur la voie de signalisation afin d’améliorer le pronostic. Le carcinome urothélial touche près de 1400 personnes par an en Suisse. Des thérapies combinées pourraient être efficaces dans ce domaine, comme le suggèrent les résultats d’études récentes.
Le cancer gastro-intestinal (GI supérieur/inférieur et cancer hépatobiliaire) provoque plus de décès par cancer que tout autre système corporel. L’activation de la voie de signalisation Wnt favorise les cancers gastro-intestinaux courants, mais il est difficile d’agir avec certitude sur cette voie de signalisation. L’inhibition de la porcupine, une enzyme indispensable à l’activité du ligand de Wnt, a le potentiel clinique de supprimer Wnt de manière sûre et bien tolérée. Précliniquement, les tumeurs GI présentant des variantes de la voie de signalisation Wnt en amont (RNF43 loss of function [LoF], RSPO gain of function [GoF]) sont dépendantes des ligands Wnt et particulièrement sensibles au RXC004, un inhibiteur de porcupine de faible poids moléculaire. En utilisant les données Caris, 278 649 échantillons de tumeurs humaines (provenant des 58 lignées de tumeurs solides) ont été analysés pour la prévalence des variants de la voie Wnt en amont et des caractéristiques associées [1].
La prévalence de RNF43_LoF, RSPO2_GoF et RSPO3_GoF était respectivement de 1,3%, 0,1% et 0,3% dans toutes les lignées ; elle est passée à 3,6%, 0,2% et 0,9% dans les lignées GI. Les cancers les plus fréquents en termes de prévalence combinée Wnt-ligand-dépendante étaient le cancer colorectal : l’intestin grêle (9,6%), le cancer du côlon (CRC ; 5,9%), le pancréas (5,4%) et l’estomac (4,3%). Sur 15025 cas de CRC, 13886 (92%) étaient stables aux microsatellites (MSS). Parmi les cas de cancer du MSS, la prévalence du RNF43_LoF était de 2,6% et celle du RSPO2/3_GoF de 1,6% ; la prévalence totale était donc de 4,2%. BRAF_V600E est apparu plus fréquemment dans les cas de cancers MSS dépendant des ligands Wnt (42%) que dans les cas WT (3,4%). Dans le cas des cancers MSS, les variantes de la Wnt en amont étaient associées à un mauvais pronostic, soit dans tous les cas, soit dans les cas BRAF_WT par rapport aux cas WT.
Traitement combiné du carcinome urothélial
Le niraparib (N) est un inhibiteur de (PARP)-1/-2 (inh) et le cabozantinib (C) est un inhibiteur de récepteur tyrosine kinase (RTK) qui cible plusieurs RTK (c-MET, TYRO3, AXL, MER). Il a été suggéré qu’une activation aberrante de c-MET pourrait réduire la réponse aux inhibiteurs de PARP (PARPi).
Les données précliniques montrent que l’inhibition de c-Met rend les cellules plus sensibles au PARPi. La sécurité de N + C a été évaluée dans le carcinome rénal à cellules claires avancé ou le carcinome urothélial métastatique (mUC). Des données sur la sécurité et l’efficacité dans une cohorte d’expansion de mUC sont maintenant disponibles [2].
Ont été inclus des patients avec un diagnostic histopathologique confirmé de mUC (phase II), précédemment traités par au moins deux thérapies antérieures, dont une à base de platine, et avec un score ECOG de 0-2. Des fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins étaient nécessaires. Les personnes concernées ont reçu N/C 100/40 mg p.o. une fois par jour en cycles de 28 jours.
Premières données intérimaires évaluées
La première analyse intermédiaire porte sur 44 patients mUC. L’âge moyen était de 67 ans et 98% des patients étaient des hommes. Tous les patients avaient reçu un traitement à base de platine et 80% avaient reçu une immunothérapie. Le nombre médian de cycles administrés est de 3 et 13 patients sont encore sous traitement au moment de cette analyse. Le taux de contrôle de la maladie était de 47,7% et le TRO de 15,9%. Avec un suivi médian de 5,9 mois, la survie sans progression (PFS) médiane et la survie globale étaient respectivement de 3,8 et 8,7 mois ; la PFS à 6 mois était de 31%. Les événements indésirables les plus fréquents, tous niveaux de gravité confondus, étaient les suivants : asthénie (71%), hypertension (43%), diarrhée (27%), constipation (27%), anémie (25%) et érythrodysesthésie palmo-plantaire (23%). Il a donc été démontré que l’association N 100 mg/j + C 40 mg/j peut être administrée en toute sécurité et est cliniquement efficace dans une population non sélectionnée par biomarqueurs et fortement prétraitée.
Traitement combiné du cancer colorectal
Contrairement à d’autres cancers qui répondent à des agents uniques, comme le cancer du poumon et la leucémie myéloïde chronique, le cancer colorectal (CCR) est associé à un réseau complexe d’interactions entre des oncogènes activateurs et est donc plus susceptible de répondre à un traitement multicible. Environ 10% des mutations du CCR se trouvent au sein du gène BRAF, BRAFV600E étant la plus fréquente. Alors que cette mutation peut être abordée avec une efficacité relativement élevée par des thérapies à cible unique, il existe une cohorte de mutations BRAF atypiques qui entraînent une plus grande résistance aux traitements actuellement disponibles. De plus, une grande partie de ces mutations BRAF atypiques sont mal connues.
Une analyse en composantes principales et des méthodes d’apprentissage de clustering semi-supervisées ont été utilisées pour classer les mutants qui n’ont pas été attribués par le système de classification BRAF précédent [3]. En utilisant des réseaux protéine-protéine déjà établis, ceux-ci ont été superposés aux données de potentialité des gènes afin de classifier avec succès 84 nouvelles mutations BRAF.
Il s’est avéré que les mutations BRAF atypiques ont beaucoup plus de scores CERES positifs que les mutations de classe 1 et doivent donc, en raison de leur potentiel oncogénique plus faible, collaborer avec d’autres oncogènes pour favoriser l’oncogenèse. Plusieurs gènes clés (y compris PIK3CA, EGFR et MEK) ont été identifiés comme cibles potentielles de médicaments pour les lignées cellulaires présentant des mutations BRAF atypiques de classe 2 et 3. Enfin, l’ancien système de classification Yao a été étendu pour créer un système de classification des mutants BRAF plus complet, le Yao Classification System Plus, qui inclut davantage de mutations BRAF atypiques.
Congrès : ESMO 2023
Littérature :
- Cook N, et al : Opportunités thérapeutiques pour l’inhibition de la porcupine dans le cancer gastro-intestinal. 222P. 21.10.2023. Congrès ESMO 2023.
- Castellano Gauna DE, et al : Étude de phase I-II du niraparib plus cabozantinib chez des patients atteints de cancer urothélial/du rein en phase avancée (NICARAGUA trial). 2366P. 23.10.2023. Congrès ESMO 2023.
- Madduri AB, et al. : Extending a classification system for atypical BRAF mutations to improve targeted therapies in colorectal cancer cells. 27P. 22.10.2023. Congrès ESMO 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023 ; 11(6) : 18 (publié le 16.12.23, ahead of print)
