Effets synergiques de l'extrait de Ginkgo biloba et du donépézil

L’efficacité de l’extrait de Ginkgo biloba et du donépézil pour stimuler les performances cognitives a été démontrée empiriquement. Certaines études soutiennent en outre l’hypothèse selon laquelle l’utilisation combinée permet d’obtenir un bénéfice supplémentaire par rapport à la monothérapie. C’est également ce que suggèrent les résultats d’une récente étude expérimentale sur les animaux.

Parmi les données expérimentales sur l’homme qui ont démontré un avantage de l’utilisation combinée de l’EGb 761® et du donépézil chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer par rapport à la monothérapie, on peut citer les études GINDON et ICTUS [1,2]. La première est une analyse exploratoire randomisée (n=96), la seconde est une étude prospective (n=828 patients) [2]. L’extrait de ginkgo biloba (EGb 761®) est un médicament à base de plantes couramment utilisé dans le traitement des troubles cognitifs et de la démence. Une méta-analyse a démontré une supériorité significative de l’EGb 761® par rapport au placebo en termes de soulagement des symptômes de démence [3]. Le donépézil est un inhibiteur de l’acétylcholinestérase fréquemment utilisé dans le traitement symptomatique de la démence légère à modérée. Selon les dernières lignes directrices S3 de la Société allemande de neurologie, il a été démontré qu’il améliore les performances cognitives des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer légère à modérée [4].

Expérience animale pour étudier les interactions pharmacologiques

Afin d’analyser les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des interactions entre l’EGb 761® et le donépézil, une équipe de recherche chinoise a mené une étude expérimentale sur des animaux [5]. Pour ce faire, 70 rats Wistar ont été randomisés en 7 groupes de 10 cobayes chacun. Dans le bras d’intervention, une amnésie a été induite au moyen d’injections intrapéritonéales de scopolamine 1 mg/kg. Le groupe placebo a reçu à la place des injections d’une solution saline. Les doses cliniques de donépézil (5-10 mg/60 kg pc/j, une fois par jour) [6] et d’EGb 761® (240 mg/60 kg pc/j, 3× par jour [7] ont été ajustées en fonction du “facteur d’échelle humain-rat” de 6,2 recommandé par la FDA [8]. En conséquence, le donépézil a été administré à une dose de 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg une fois par jour, respectivement, et l’EGb 761® à une dose de 8,27 mg/kg trois fois par jour chez les rats atteints d’amnésie induite par la scopalamine.

La thérapie combinée renforce les effets procholinergiques et antioxydants

Afin d’analyser les mécanismes d’action de l’utilisation combinée du donépézil et de l’EGb 761® ainsi que des monothérapies respectives, l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) ainsi que de deux marqueurs du stress oxydatif, la superoxyde dismutase (SOD) et le malondialdéhyde (MDA) ont été mesurés dans des préparations cérébrales de rats [5]. L’amnésie induite par la scopolamine s’est accompagnée d’une augmentation significative de l’activité de l’AChE et de la MDA, ainsi que d’une diminution de l’activité de la SOD par rapport au placebo (p<0,001). Le donépézil a entraîné une atténuation de l’augmentation de l’activité AChE induite par la scopolamine et une diminution de l’activité SOD. Cela indique à la fois un effet procholinergique et antioxydant sur la déficience cognitive induite par la scopalamine, ce qui est cohérent avec les résultats d’études antérieures sur des modèles animaux. [10]. En outre, il a été démontré pour la première fois que l’EGb 761® est également associée à une réduction de l’activité de l’AChE liée à la scopolamine et à une augmentation du niveau de stress oxydatif. L’examen des différents sous-groupes du bras d’intervention montre ce qui suit : Les rats traités avec le donépézil plus EGb 761® ont présenté une activité de l’AChE significativement plus faible que les animaux de laboratoire ayant reçu les substances individuelles (p<0,05). Cela suggère que la thérapie combinée pourrait conduire à un effet synergique sur les activités procholinergiques et antioxydantes, selon les auteurs [5]. De plus, les animaux de laboratoire traités avec une combinaison de doses élevées de donépézil et d’EGb 761® ont présenté une activité AChE significativement plus faible que ceux qui avaient reçu une combinaison de faibles doses (p<0,05).

L’EGb 761® et le donépézil améliorent l’apprentissage dépendant de l’hippocampe

Le test de Morris Water Maze est un paradigme fréquemment utilisé pour étudier l’apprentissage spatial dépendant de l’hippocampe chez les rats de laboratoire [9]. Le cobaye nage dans un réservoir rempli d’eau et doit trouver une plate-forme installée juste sous la surface de l’eau à l’aide de repères placés dans la pièce. Le test après l’intervention est effectué sans plate-forme. Il s’agit de mesurer le temps passé par l’animal dans la zone cible où la plate-forme était précédemment localisée, ce qui sert de mesure de l’apprentissage spatial et de la mémoire.

Dans la présente étude, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes au jour 1 (p>0,05), mais à partir du jour 2, les rats manipulés avec la scopolamine ont présenté un temps de latence significativement plus long par rapport au groupe placebo (p<0,05). Cependant, au cours de l’étude, elle a diminué de manière significative (p<0,001) après l’utilisation du donépézil, de l’EGb 761® et de l’utilisation combinée des deux substances actives. Au jour 5, les temps de latence sous traitement combiné étaient similaires à ceux sous placebo (p>0,05) et significativement inférieurs à ceux sous chaque monothérapie (p<0,05). Cela indique que l’utilisation combinée du donépézil et de l’EGb 761® apporte un bénéfice supplémentaire en termes d’amélioration des fonctions de la mémoire par rapport à l’utilisation de chaque substance individuelle. Cet effet semble dépendre de la dose, une dose plus élevée a entraîné des temps de latence plus courts, mais cette différence n’était pas statistiquement significative (p>0,05).

Pour analyser les mécanismes d’action pharmacologique, l’activité de l’acétylcholinestérase et de deux marqueurs du stress oxydatif a été mesurée (encadré).

Littérature :

Yancheva S, et al : Aging & Mental Health 2009 ; 13(2) : 183-190.
Canevelli M, et al : Phytomedicine 2014 ; 21 : 888-892.
Gauthier S, Schlaefke S : Clinical interventions in Aging 2014 ; 9 : 2065-2077.
DGPPN/DGN : Ligne directrice S3 “Démences”, 2016, version longue. www.awmf.org, (dernier appel 22/06/2021)
Zhao J, et al. : Journal of Ethnopharmacology 2021 ; 269, https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.113711
FDA : www.accessdata.fda.gov (dernière consultation 22.06.2021)
Agence européenne des médicaments : www.ema.europa.eu/en (dernière consultation 22/06/2021)
FDA : https://www.fda.gov (dernière consultation 22/06/2021)
Morris RGM : Journal of Neuroscience Methods 1984 ; 11(1) : 47-60.
Qu Z, et al : J Agric Food Chem 2017 ; 65 (2) : 291-300.