Effetti sinergici dell'estratto di ginkgo biloba e del donepezil

L’efficacia dell’estratto di Ginkgo biloba e del donepezil nel promuovere le prestazioni cognitive è stata dimostrata empiricamente. Gli studi individuali supportano anche l’ipotesi che si possa ottenere un beneficio aggiuntivo attraverso l’uso combinato rispetto alla monoterapia. Ciò è indicato anche dai risultati di un esperimento attuale sugli animali.

Le raccolte di dati sperimentali sull’uomo che hanno dimostrato un beneficio dell’uso combinato di EGb 761® e donepezil rispetto alla monoterapia nei pazienti con Alzheimer includono gli studi GINDON e ICTUS [1,2]. Il primo è un’analisi esplorativa randomizzata (n=96), il secondo uno studio prospettico (n=828 pazienti) [2]. L’estratto di ginkgo biloba (EGb 761®) è un farmaco a base di erbe comunemente usato per trattare i disturbi cognitivi e la demenza. In una meta-analisi, è stata dimostrata una superiorità significativa di EGb 761® rispetto al confronto con placebo, per quanto riguarda l’attenuazione dei sintomi della demenza [3]. Il donepezil è un inibitore dell’acetilcolinesterasi comunemente usato per il trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderata e ha dimostrato di migliorare le prestazioni cognitive nelle persone con demenza di Alzheimer da lieve a moderata, secondo l’attuale linea guida S3 della Società Neurologica Tedesca [4].

Esperimento animale per studiare le interazioni farmacologiche

Per analizzare gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici delle interazioni tra EGb 761® e donepezil, un team di ricerca cinese ha condotto uno studio sugli animali [5]. A questo scopo, 70 ratti Wistar sono stati randomizzati in 7 gruppi di 10 animali di prova ciascuno. Nel braccio di intervento, l’amnesia è stata indotta da iniezioni intraperitoneali di scopolamina 1 mg/kg. Il gruppo placebo ha ricevuto invece iniezioni di una soluzione salina. Le dosi cliniche di donepezil (5-10 mg/60 kg di peso corporeo/d, una volta al giorno) [6] e di EGb 761® (240 mg/60 kg di peso corporeo/d, 3× al giorno [7] sono state adattate in base al “fattore di scala uomo-ratto” raccomandato dalla FDA [8] di 6,2. Di conseguenza, il donepezil è stato somministrato a una dose una volta al giorno di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg, rispettivamente, e l’EGb 761® è stato somministrato a una dose tre volte al giorno di 8,27 mg/kg nei ratti con amnesia indotta da scopalamina.

La terapia combinata potenzia gli effetti procolinergici e antiossidanti

Per analizzare i meccanismi d’azione dell’uso combinato di donepezil ed EGb 761® e delle rispettive monoterapie, sono stati misurati l’attività dell’acetilcolinesterasi (ACE) e di due marcatori dello stress ossidativo, la superossido dismutasi (SOD) e la malondialdeide (MDA) nei preparati cerebrali di ratto [5]. L’amnesia indotta dalla scopolamina è stata accompagnata da un aumento significativo dell’attività di AChE e MDA, nonché da una riduzione dell’attività della SOD nel confronto con il placebo (p<0,001). Il donepezil ha attenuato l’aumento dell’attività AChE indotta dalla scopolamina e la diminuzione dell’attività SOD. Ciò indica un effetto sia procolinergico che antiossidante sul deterioramento cognitivo indotto dalla scopalamina, il che è coerente con i risultati di studi precedenti su modelli animali. [10]. Inoltre, è stato possibile dimostrare per la prima volta che l’EGb 761® è anche associato ad un’attenuazione dell’attività di AChE legata alla scopolamina e all’aumento del livello di stress ossidativo. L’analisi dei diversi sottogruppi del braccio di intervento mostra quanto segue: I ratti trattati con donepezil più EGb 761® hanno mostrato un’attività AChE significativamente inferiore rispetto a quelli che hanno ricevuto i rispettivi composti singoli (p<0,05). Questo suggerisce che la terapia combinata potrebbe portare ad un effetto sinergico sulle attività procolinergiche e antiossidanti, secondo gli autori [5]. Inoltre, gli animali da esperimento trattati con un’applicazione combinata ad alto dosaggio di donepezil ed EGb 761® hanno mostrato un’attività AChE significativamente inferiore rispetto a quelli che hanno ricevuto una combinazione di farmaci a basso dosaggio (p<0,05).

EGb 761® e donepezil migliorano l’apprendimento dipendente dall’ippocampo

Il test del labirinto acquatico di Morris è un paradigma comunemente usato per studiare l’apprendimento spaziale dipendente dall’ippocampo nei topi di laboratorio [9]. L’animale di prova nuota in una vasca piena d’acqua e deve trovare una piattaforma installata appena sotto la superficie dell’acqua, grazie a dei marcatori di orientamento posizionati nella stanza. Il test post-intervento viene eseguito senza piattaforma. In questo modo si misura il tempo che l’animale trascorre nella zona target in cui si trovava in precedenza la piattaforma, che serve come misura dell’apprendimento spaziale e della memoria.

Nel presente studio, non c’erano differenze significative tra i gruppi il giorno 1 (p>0,05), ma dal giorno 2 in poi, i ratti manipolati con scopolamina hanno mostrato una latenza significativamente più lunga rispetto al gruppo placebo (p<0,05). Nel corso dello studio, tuttavia, questo è diminuito in modo significativo dopo l’uso di donepezil o EGb 761®, nonché dopo l’uso combinato di entrambi i principi attivi (p<0,001). Il giorno 5, le latenze erano simili con la terapia combinata rispetto al placebo (p>0,05) e significativamente inferiori rispetto alla rispettiva monoterapia (p<0,05). Ciò indica che l’uso combinato di donepezil più EGb 761® ha un beneficio aggiuntivo in termini di miglioramento delle funzioni della memoria rispetto all’uso delle rispettive sostanze singole. Questo effetto sembra essere dipendente dalla dose: un dosaggio più elevato ha portato a tempi di latenza più brevi, ma questa differenza non era statisticamente significativa (p>0,05).

Per analizzare i meccanismi d’azione farmacologica, sono stati misurati l’attività dell’acetilcolinesterasi e due marcatori dello stress ossidativo (riquadro) .

Letteratura:

Yancheva S, et al: Aging & Mental Health 2009; 13(2): 183-190.
Canevelli M, et al: Phytomedicine 2014; 21: 888-892.
Gauthier S, Schlaefke S: Interventi clinici nell’invecchiamento 2014; 9: 2065-2077.
DGPPN/DGN: S3-Leitlinie “Demenzen”, 2016, versione lunga. www.awmf.org, (ultimo accesso 22.06.2021)
Zhao J, et al: Journal of Ethnopharmacology 2021; 269, https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.113711
FDA: www.accessdata.fda.gov (ultimo accesso 22.06.2021)
Agenzia Europea dei Medicinali: www.ema.europa.eu/en (ultimo accesso 22.06.2021)
FDA: https://www.fda.gov (ultimo accesso 22.06.2021)
Morris RGM: Journal of Neuroscience Methods 1984; 11(1): 47-60.
Qu Z, et al: J Agric Food Chem 2017; 65 (2): 291-300.