Efeitos sinergéticos do extracto de ginkgo biloba e do donepezil

A eficácia do extracto de Ginkgo biloba e do donepezil na promoção do desempenho cognitivo tem sido empiricamente comprovada. Estudos individuais também apoiam a hipótese de que um benefício adicional pode ser alcançado através da utilização combinada em comparação com a monoterapia. Isto também é indicado pelos resultados de uma experiência actual com animais.

As recolhas de dados experimentais humanos que demonstraram um benefício da utilização combinada do EGb 761® e do donepezil em comparação com a monoterapia em doentes de Alzheimer incluem os estudos GINDON e ICTUS [1,2]. A primeira é uma análise exploratória aleatória (n=96), a segunda um estudo prospectivo (n=828 doentes) [2]. O extracto de Ginkgo biloba (EGb 761®) é um medicamento fitoterápico comummente utilizado para tratar distúrbios cognitivos e demência. Numa meta-análise, foi demonstrada uma superioridade significativa do EGb 761® numa comparação com placebo no que diz respeito ao alívio dos sintomas da demência [3]. Donepezil é um inibidor da acetilcolinesterase comummente utilizado para o tratamento sintomático da demência leve a moderada e tem demonstrado melhorar o desempenho cognitivo em pessoas com demência de Alzheimer leve a moderada de acordo com a actual directriz S3 da Sociedade Alemã de Neurologia [4].

Experiência com animais para estudar as interacções farmacológicas

Para analisar os efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos das interacções do EGb 761® e do donepezil, uma equipa de investigação chinesa realizou um estudo animal [5]. Para este fim, 70 ratos Wistar foram aleatorizados em 7 grupos de 10 testar animais cada um. No braço de intervenção, a amnésia foi induzida por injecções intraperitoneais de escopolamina 1 mg/kg. O grupo placebo recebeu, em vez disso, injecções de uma solução salina. As doses clínicas de donepezil (5-10 mg/60 kg pb/d, uma vez por dia) [6] e EGb 761® (240 mg/60 kg pb/d, 3× diariamente [7] foram ajustadas de acordo com a recomendação da FDA [8] de “factor de escala de humano para rato” de 6,2. Assim, o donepezil foi administrado a uma dose única diária de 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg, respectivamente, e o EGb 761® foi administrado a uma dose tri-diária de 8,27 mg/kg nos ratos com amnésia induzida pela escopalamina.

A terapia combinada melhora os efeitos pró-colinérgicos e antioxidantes

Para analisar os mecanismos de acção da utilização combinada do donepezil e do EGb 761®, bem como as respectivas monoterapias, foi medida a actividade da acetilcolinesterase (AChE), bem como de dois marcadores de stress oxidativo, da superóxido dismutase (SOD) e do malondialdeído (MDA) em preparações cerebrais de ratos [5]. A amnésia induzida pela escopolamina foi acompanhada por um aumento significativo da actividade de AChE e MDA, bem como por uma actividade reduzida de SOD na comparação de placebo (p<0,001). Donepezil resultou na atenuação da actividade induzida pela escopolamina, aumentando a actividade AChE e diminuindo a actividade SOD. Isto indica efeitos pró-colinérgicos e antioxidantes na deficiência cognitiva induzida pela escopalamina, o que é consistente com resultados de estudos anteriores em modelos animais. [10]. Além disso, poderia ser demonstrado pela primeira vez que o EGb 761® também está associado a uma atenuação tanto da actividade relacionada com a escopolamina do AChE como do aumento do nível de stress oxidativo. Olhando para os diferentes subgrupos do braço de intervenção mostra-se o seguinte: Os ratos tratados com donepezil mais EGb 761® mostraram uma actividade AChE significativamente menor em comparação com os que recebem os respectivos compostos únicos (p<0,05). Isto sugere que a terapia combinada poderia conduzir a um efeito sinérgico nas actividades procolínicas e antioxidantes, de acordo com os autores [5]. Além disso, os animais experimentais tratados com aplicação combinada de doses elevadas de donepezil e EGb 761® mostraram uma actividade significativamente menor de AChE em comparação com os que recebem uma combinação de baixas doses de medicamentos (p<0,05).

EGb 761® e donepezil melhoram a aprendizagem dependente do hipocampo

O teste Morris Water Maze é um paradigma comummente utilizado para estudar a aprendizagem espacial dependente do hipocampo em ratos de laboratório [9]. O animal de teste nada num tanque cheio de água e deve encontrar uma plataforma instalada imediatamente abaixo da superfície da água por meio de marcadores de orientação colocados na sala. O teste pós-intervenção é feito sem uma plataforma. Isto mede o tempo que o animal passa na zona alvo onde a plataforma estava anteriormente localizada, o que serve como medida de aprendizagem espacial e de memória.

No presente estudo, não houve diferenças significativas entre os grupos no dia 1 (p>0,05), mas a partir do dia 2, os ratos manipulados com escopolamina mostraram uma latência significativamente mais longa em comparação com o grupo placebo (p<0,05). No entanto, no decurso do estudo, isto diminuiu significativamente após a utilização do donepezil ou EGb 761®, bem como a utilização combinada de ambas as substâncias activas (p<0,001). No dia 5, as latências eram semelhantes com terapia combinada em comparação com placebo (p>0,05) e significativamente inferiores em comparação com a respectiva monoterapia (p<0,05). Isto indica que a utilização combinada do donepezil mais o EGb 761® tem um benefício adicional em termos de melhoria das funções de memória em comparação com a utilização das respectivas substâncias individuais. Este efeito parece ser dependente da dose, uma dose mais elevada resultou em tempos de latência mais curtos, mas esta diferença não foi estatisticamente significativa (p>0,05).

Para analisar os mecanismos farmacológicos de acção, foram medidas a actividade da acetilcolinesterase e dois marcadores de stress oxidativo (caixa) .

Literatura:

Yancheva S, et al: Envelhecimento & Saúde Mental 2009; 13(2): 183-190.
Canevelli M, et al: Phytomedicine 2014; 21: 888-892.
Gauthier S, Schlaefke S: Intervenções clínicas no envelhecimento 2014; 9: 2065-2077.
DGPPN/DGN: S3-Leitlinie “Demenzen”, 2016, versão longa. www.awmf.org, (último acesso 22.06.2021)
Zhao J, et al: Journal of Ethnopharmacology 2021; 269, https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.113711
FDA: www.accessdata.fda.gov www.accessdata.fda.gov (último acesso 22.06.2021)
Agência Europeia de Medicamentos: www.ema.europa.eu/en (último acesso 22.06.2021)
FDA: https://www.fda.gov (último acesso 22.06.2021)
Morris RGM: Journal of Neuroscience Methods 1984; 11(1): 47-60.
Qu Z, et al: J Agric Food Chem 2017; 65 (2): 291-300.