GLP-1-RA et inhibiteurs de la DPP-4 dans la gestion du diabète de type 2

La sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas est principalement influencée par le taux de glucose dans la veine porte. De plus, la sécrétion est également modulée par ce que l’on appelle les incrétines. Après l’ingestion de nourriture, ils entraînent une augmentation de la libération d’insuline en fonction du glucose.

Cela est particulièrement visible dans le fait que le glucose administré par voie orale entraîne une stimulation de la sécrétion d’insuline deux à trois fois plus importante que le glucose administré par voie parentérale, et ce malgré une augmentation identique de la glycémie. Ce phénomène est appelé l’effet incrétine [1,2]. Cet effet est dû à des hormones sécrétées dans l’intestin grêle en fonction de l’apport alimentaire ou de sa teneur en glucides. Ces hormones dites incrétines comprennent le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et le glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La sécrétion de ces deux hormones est stimulée très rapidement par l’ingestion d’aliments, dès que ceux-ci passent de l’estomac à l’intestin grêle [1]. L’effet de l’incrétine est intact chez les personnes en bonne santé et déficient ou absent chez les patients présentant une tolérance au glucose altérée, une hyperglycémie et un diabète de type 2 [3].

Effet des incrétines

Les incrétines GIP et GLP-1 sont des hormones peptidiques composées respectivement de 42 et 30/31 acides aminés. Ils sont libérés par les cellules épithéliales endocrines de l’intestin grêle, appelées cellules K (GIP) et L (GLP-1) [1]. Les cellules bêta du pancréas expriment des récepteurs spécifiques pour les deux incrétines en grand nombre. Des concentrations plasmatiques élevées d’incrétine stimulent la sécrétion d’insuline [1].

Ces deux hormones renforcent la sécrétion d’insuline induite par le glucose et n’ont pas d’effet hypoglycémique en l’absence de stimulation par le glucose. L’effet GLP-1 dépendant du glucose peut être découplé par les sulfonylurées. En raison du risque d’hypoglycémie qui en résulte, les sulfonylurées ne doivent pas être associées aux agonistes des récepteurs du GLP-1 [1].

Les deux hormones incrétines GIP et GLP-1 diffèrent toutefois sur des points importants [1] : Le GIP favorise la sécrétion de glucagon par les cellules alpha, tandis que le GLP-1 l’inhibe. Le GLP-1 a en outre un effet coupe-faim, ralentit la vidange gastrique, entraîne une diminution de la prise alimentaire et, au final, une perte de poids.

Alors que l’effet du GIP est presque totalement perdu en cas de diabète sucré de type 2, le GLP-1 conserve son activité stimulante [1], c’est pourquoi l’attention thérapeutique se porte sur le GLP-1. (Fig. 1).

Incrétino-mimétiques : même voie, effets différents

Les hormones incrétines sont des substrats de l’enzyme dipeptidylpetidase-4 (DPP-4), qui clive les incrétines dans le plasma en quelques minutes et leur fait perdre leur propriété insulinotrope. Pour prolonger l’activité insulinotrope des incrétines, deux stratégies ont été développées : l’inhibition de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA), qui résistent à la dégradation par la DPP-4. Alors que les inhibiteurs de la DPP-4 maintiennent les niveaux endogènes d’hormones incrétines essentiellement dans la plage physiologique, les GLP-1-RA peuvent entraîner une stimulation supraphysiologique et prolongée des récepteurs du GLP-1.

Les inhibiteurs de la DPP-4 ont un effet modéré sur le contrôle de la glycémie, sont bien tolérés, sont neutres sur le plan pondéral et n’augmentent pas le risque d’hypoglycémie. Il existe deux groupes de GLP-1-RA : d’une part, les dérivés peptidiques de l’exendine-4, une glycoprotéine issue du lézard à croûte de Gila, et d’autre part, les dérivés du GLP-1 humain modifiés par génie génétique. Les GLP-1-RA ont un effet plus puissant que de nombreux antidiabétiques oraux, améliorent le contrôle du poids et n’entraînent pas d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie ou en association avec la metformine [5].

Inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de la DPP-4 sont des substances de faible poids moléculaire, disponibles par voie orale, qui inhibent spécifiquement l’activité de la DPP-4. Ils augmentent ainsi de 2 à 3 fois les incrétines GLP-1 et GIP disponibles après un repas.

Tous les inhibiteurs de la DPP-4 disponibles (alogliptine, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) réduisent l’HbA1c dans des proportions similaires (0,5-0,8%). Les inhibiteurs de la DPP-4 sont neutres sur le plan pondéral en raison de la faible augmentation de l’activité du GLP-1 [5].

Agonistes du récepteur GLP-1

Tous les GLP-1-RA se lient spécifiquement au récepteur GLP-1 et stimulent la sécrétion d’insuline dans la cellule bêta en fonction du glucose. Les différentes substances à administrer par voie sous-cutanée se distinguent toutefois par leurs propriétés pharmacocinétiques, notamment leur demi-vie : les représentants à courte durée d’action (exénatide, lixisénatide) ont une demi-vie d’environ 2 à 4 heures, ceux à longue durée d’action de 13 heures (liraglutide) à 7-14 jours (dulaglutide, exénatide ER, semaglutide), ce qui permet, pour ces derniers, de les administrer une fois par semaine.

L’effet pharmacodynamique diffère également entre les GLP-1-RA à action courte et ceux à action longue : les GLP-1-RA à action courte réduisent la glycémie postprandiale en retardant la vidange gastrique et en activant la sécrétion d’insuline. Les GLP-1-RA à action prolongée réduisent la glycémie à jeun et postprandiale en activant la sécrétion d’insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon sur une plus grande période. L’effet sur la glycémie postprandiale peut être moins proéminent, peut-être parce que l’effet ralentissant sur la vidange gastrique s’atténue légèrement avec le temps (tachyphylaxie) [5].

Dans une méta-analyse portant sur 17 études randomisées, les GLP-1 RA ont montré une réduction de l’HbA1c de 1 à 1,2% par rapport au placebo, le semaglutide, le plus récent GLP-1 RA, ayant montré une efficacité glycémique et une perte de poids peut-être encore plus importantes par rapport aux autres GLP-1 RA [5,20].

En général, les GLP-1-RA à longue durée d’action sont plus efficaces pour réduire la glycémie que ceux à courte durée d’action. C’est ce que montre l’exemple de l’exénatide, dont la réduction de l’HbA1c est plus importante avec la formulation à action unique hebdomadaire (Exenatide ER [extended release]) qu’avec la forme à action rapide biquotidienne. Dans des études comparatives sous GLP-1-RA à longue durée d’action, administré une fois par semaine, le semaglutide a réduit la glycémie et le poids plus fortement que l’exénatide ER (SUSTAIN-3) ou le dulaglutide (SUSTAIN 7) [5]. Une réduction significative de l’HbA1c (jusqu’à -1,5%) et du poids (jusqu’à -4,1 kg) a également été démontrée pour la forme orale à prise quotidienne de la sémaglutide, récemment autorisée [6].

Les GLP-1-RA sont également disponibles en association avec l’insuline (Liraglutide/Degludec et Lixisenatide/Glargin100), avec le potentiel de simplifier le traitement et de minimiser les effets indésirables possibles de l’insuline (hypoglycémie ; prise de poids) (tableau 1).

Effets cardiovasculaires du GLP-1-RA

La sécurité cardiovasculaire a été évaluée dans 7 études GLP-1-RA portant sur plus de 60 000 patients avec des populations de patients et des critères d’évaluation différents. L’étude ELIXA (lixisénatide 10-20 µg/j s.c.) a inclus des patients présentant un syndrome coronarien aigu récent. L’étude n’a pas montré d’augmentation du critère d’évaluation primaire MACE à 4 points (événements cardiovasculaires majeurs défavorables en termes de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral non fatal, d’angine de poitrine instable), démontrant ainsi la sécurité cardiovasculaire du lixisénatide [5,7]. L’étude LEADER (liraglutide 1,8 mg/j s.c. vs. placebo) a non seulement démontré la sécurité cardiovasculaire du liraglutide, mais également une supériorité statistique par rapport au placebo dans la réduction des MACE à 3 points (événements indésirables majeurs concernant la mort cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral non fatal) principalement en raison de la réduction significative des décès d’origine cardiovasculaire. En outre, le liraglutide a entraîné une baisse significative de la mortalité globale [5,8]. L’interprétation des études doit tenir compte du fait que les patients du groupe traité et du groupe placebo ont également été traités par d’autres antidiabétiques, tels que la metformine et l’insuline, et que la conception et la réalisation de l’étude ont permis d’obtenir un contrôle glycémique équivalent dans les deux groupes. Les résultats cardiovasculaires positifs du traitement par liraglutide ne sont donc pas la conséquence d’un meilleur contrôle de la glycémie, mais un effet supplémentaire indépendant.

Les conclusions de l’étude LEADER, la première étude sur les résultats cardiovasculaires avec un GLP-1-RA, et de l’étude EMPA-REG-OUTCOME, la première étude sur les résultats cardiovasculaires avec un inhibiteur de SGLT2, ont ouvert une nouvelle ère dans le traitement du diabète de type 2 : des antidiabétiques avec une réduction supplémentaire du risque cardiovasculaire.

Par la suite, d’autres grandes études cliniques ont été publiées, montrant une réduction du risque cardiovasculaire grâce aux analogues modernes du GLP-1 :

Dans l’étude SUSTAIN-6 (Semaglutide 1×/semaine 0,5 ou 1 mg s.c.), le taux de MACE à 3 points a diminué principalement en raison d’une réduction significative des attaques cérébrales, mais le taux de décès cardiovasculaires ou la mortalité totale n’ont pas diminué [5,9]. Dans l’étude PIONEER-6 portant sur le sémaglutide oral 14 mg/jour chez des patients à haut risque cardiovasculaire, le critère d’évaluation primaire à 3 points de l’AMCE n’était pas statistiquement inférieur à celui du groupe placebo ; toutefois, les décès d’origine cardiovasculaire et la mortalité totale étaient réduits [4,10]. En tant qu’étude pivot pour la forme orale, cette étude avait une durée plus courte (16 mois) que les autres études (2-5,4 ans) [5,7–12]. Le dulaglutide 1×/semaine 1,5 mg s.c. a également réduit de manière significative le taux de MACE en 3 points dans l’étude REWIND [5,11].

L’étude EXCSEL (Exenatide ER 1×/semaine 2 mg s.c.) a inclus des patients avec ou sans antécédents cardiovasculaires. L’étude a démontré la non-infériorité par rapport au placebo et donc la sécurité cardiovasculaire, mais n’a pas montré de supériorité [5,10].

Une explication possible des différences de bénéfices cardiovasculaires au sein de la classe de substances GLP-1-RA réside dans leur structure : l’effet cardioprotecteur des GLP-1-RA à base d’exendine-4 (exénatide, lixisenatide) est moins prononcé que celui des GLP-1-RA d’origine humaine [13].

Ainsi, en plus de l’effet hypoglycémiant, les GLP-1-RA ont un effet cardioprotecteur global selon une revue systématique avec méta-analyse. De plus, ils réduisent le risque d’insuffisance cardiaque et de détérioration de la fonction rénale [13]. Ces caractéristiques font de cette classe de substances un traitement important pour réduire la morbidité et la mortalité des patients atteints de diabète de type 2 [13]. Dans cette revue systématique avec méta-analyse de 7 études randomisées contrôlées (n=56’004) des GLP-1-RA actuellement disponibles, il a été démontré que les GLP-1-RA réduisent le taux de MACE à 3 points de 12 pour cent (Hazard Ratio [HR]: 0,88 ; intervalle de confiance [KI]0,82-0,94) et de leurs composantes individuelles (décès cardiovasculaire : HR 0,88 [KI 0,81–0,96]AVC : HR 0,84 [KI 0,76–0,93]Infarctus du myocarde : HR 0,91 [KI 0,84–1,00]). Ils réduisent également indirectement le risque d’hospitalisations liées à l’insuffisance cardiaque en réduisant les infarctus du myocarde, précurseurs de l’insuffisance cardiaque (HR 0,91 ; IC 0,83-0,99). Aucune augmentation du risque d’hypo-glycémie sévère, de complications pancréatiques ou de tumeurs thyroïdiennes n’a été observée [13].

En revanche, les inhibiteurs du SGLT2 sont des antidiabétiques également cardioprotecteurs. Dans une méta-analyse sur les résultats cardiovasculaires des inhibiteurs de SGLT2, la réduction relative du risque de MACE était de 11% avec un NNT (Number Needed to Treat) de 97 sur 3,3 ans [15] (GLP-1-RA 12% et NNT=75 sur 3,2 ans) [13]. Le bénéfice cardiovasculaire apparaît plus tôt avec les inhibiteurs du SGLT2 et avec un poids plus important sur l’insuffisance cardiaque qu’avec les GLP-1-RA, ce qui suggère que les deux classes réduisent le risque cardiovasculaire par des mécanismes différents, les GLP-1-RA pouvant avoir un effet anti-athérothrombotique. L’association d’inhibiteurs du SGLT-2 et du GLP1-RA a un sens sur le plan physiopathologique et les premières études suggèrent qu’ils agissent en synergie [13,15]. Cette combinaison est également recommandée par les dernières directives internationales et nationales, mais en Suisse, elle n’est actuellement pas automatiquement remboursée par les caisses d’assurance maladie.

La sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP-4 a été démontrée dans 5 études portant sur près de 50 000 patients, mais aucun bénéfice cardiovasculaire supplémentaire n’a été mis en évidence. Cependant, l’étude SAVOR-TIMI-53 a montré une augmentation de l’incidence de l’insuffisance cardiaque sous saxagliptine [5,16,17].

Tolérance des incrétino-mimétiques

Les inhibiteurs de la DPP-4 sont bien tolérés et n’ont aucun effet sur le poids. Ils n’augmentent pas le risque d’hypoglycémie s’ils ne sont pas associés à des sulfonylurées. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés dans les études sont des symptômes non spécifiques tels que des céphalées et des rhinopharyngites, qui étaient tout aussi fréquents avec le placebo [5].

Les effets indésirables du GLP-1-RA sont principalement de nature gastro-intestinale, notamment les nausées, suivies de vomissements et de diarrhée, et sont survenus chez 10 à 50 % des patients dans les études. Ces troubles s’atténuent avec la durée et la titration de la dose. Le risque d’hypoglycémie est faible, à condition que les GLP-1-RA ne soient pas administrés avec des médicaments induisant une hypoglycémie tels que les insulines basales ou les sulfonylurées.

Depuis son introduction, des inquiétudes ont été exprimées quant à ses effets négatifs sur le pancréas. Cependant, aucune preuve de toxicité pancréatique des inhibiteurs de la DPP-4 ou du GLP-1-RA n’a été mise en évidence, qu’il s’agisse d’un risque accru de pancréatite ou de cancer du pancréas [5].

Incrétino-mimétiques et insuffisance rénale

L’insuffisance rénale est une complication microvasculaire fréquente du diabète de type 2. Certains inhibiteurs de la DPP-4 sont éliminés par voie rénale et nécessitent un ajustement de la dose chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale. C’est le cas de l’alogliptine, de la sitagliptine, de la saxagliptine et de la vildagliptine. La linagliptine, qui est éliminée par voie hépatique, constitue une exception. Parmi les GLP-1-RA, l’exénatide et le lixisénatide sont éliminés par voie rénale et ne sont pas recommandés chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) <30 ml/min [5]. En revanche, le liraglutide, le dulaglutide et le semaglutide ne sont pas éliminés par voie rénale ; le liraglutide peut être administré même en cas d’insuffisance rénale sévère (DFGe ≥15 ml/min), le dulaglutide et le semaglutide ne sont soumis à aucune limite. Les inhibiteurs du GLP-1-RA ou de la DPP-4 sont donc les substances à privilégier, hormis l’insuline, lorsque le DFGe <est de 45 ml/min/1,73 ^m2 [18].

Recommandations de la SGED

La Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie a mis à jour en 2020 ses recommandations pour le traitement des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement ne s’oriente pas seulement sur le taux d’HbA1c, mais aussi sur les comorbidités. C’est pourquoi, en plus de l’évaluation de trois situations cliniques (déficit en insuline, fonction rénale, insuffisance cardiaque), l’association précoce de la metformine à des antidiabétiques ayant un bénéfice cardiovasculaire avéré, à savoir les inhibiteurs du GLP-1-RA ou du SGLT2, est importante pour le choix d’un traitement adapté au patient et pour éviter les complications cardiorespiratoires. (Fig.3). Chez les patients présentant un risque cardiovasculaire faible à modéré, on peut utiliser des inhibiteurs de la DPP-4 ou une insuline de base. Cependant, étant donné qu’un risque modéré, pour le diabète de type 2, signifie des patients <50 ans avec une durée de diabète <10 ans sans facteurs de risque, on peut supposer que la plupart des patients ont un risque nettement plus élevé.

La recommandation d’une combinaison précoce de GLP-1 RA ou d’inhibiteurs de SGLT2 avec la metformine a également été intégrée dans les directives de plusieurs autres associations professionnelles, dont l’ADA (American Diabetes Association) et l’EASD (European Association for the Study of Diabetes) et l’ESC (European Society of Cardiology). Grâce aux avantages de ces antidiabétiques, l’ESC est allé encore plus loin en recommandant l’utilisation de GLP-1 RA ou d’inhibiteurs de SGLT2 dans certaines circonstances comme traitement de première ligne [21,22].

Conclusion

Le diabète de type 2 est une maladie évolutive. Jusqu’à il y a quelques années, le traitement et la prévention des complications à long terme se limitaient au contrôle de la glycémie. Avec l’introduction des antidiabétiques modernes, dont les agonistes du récepteur GLP-1, il est devenu possible d’obtenir une cardioprotection en plus du contrôle de la glycémie.

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