Inibidores GLP-1-RA e DPP-4 na gestão da diabetes tipo 2

A secreção de insulina das células beta no pâncreas é principalmente influenciada pelo nível de glicose na veia porta. Além disso, a secreção é também modulada pelas chamadas incretins. Após a ingestão de alimentos, levam a uma maior libertação de insulina de uma forma dependente do glucosé.

Isto é particularmente evidente pelo facto de a glucose administrada oralmente levar a uma estimulação da secreção de insulina duas a três vezes mais forte do que a glicose administrada por via parenteral – apesar do mesmo aumento dos níveis de glicose no sangue. A este fenómeno chama-se o efeito incremental [1,2]. As hormonas que são segregadas no intestino delgado, dependendo da ingestão de alimentos ou do teor de hidratos de carbono, são responsáveis por este efeito. Estas chamadas hormonas incrementais incluem o polipéptido insulinotrópico dependente do glucose-dependente (GIP) e o peptídeo-1 (GLP-1). A secreção de ambas as hormonas é estimulada muito rapidamente pela ingestão alimentar assim que os alimentos passam do estômago para o intestino delgado [1]. O efeito incremental está intacto em indivíduos saudáveis, mas deficiente ou ausente em doentes com tolerância à glicose, hiperglicemia e diabetes tipo 2 [3].

Efeito dos incrementos

Os incrementos GIP e GLP-1 são hormonas peptídeos que consistem em 42 e 30/31 aminoácidos, respectivamente. São libertadas por células epiteliais endócrinas no intestino delgado, as chamadas células K (GIP) e L (GLP-1) [1]. As células beta do pâncreas exprimem receptores específicos para ambos os incrementos em números elevados. Altas concentrações incrementais de plasma estimulam a secreção de insulina [1].

Ambas as hormonas aumentam a secreção de insulina induzida pelo glucos e não têm efeito hipoglicémico na ausência de um estímulo de glicose. O efeito dependente do glucose-dependente da GLP-1 pode ser desacoplado por sulfonilureias. Devido ao risco resultante de hipoglicémia, as sulfonilureias não devem ser combinadas com agonistas receptores de GLP-1 [1].

No entanto, as duas hormonas incrementais GIP e GLP-1 diferem de forma importante [1]: GIP promove a secreção de glucagon a partir das células alfa, a GLP-1 inibe-a. A GLP-1 também suprime o apetite, retarda o esvaziamento gástrico, leva a uma menor ingestão de alimentos e, em última análise, à perda de peso.

Enquanto o efeito do GIP é quase completamente perdido na diabetes mellitus tipo 2, a GLP-1 mantém a sua actividade estimulante [1], razão pela qual o foco terapêutico é a GLP-1 (Fig. 1).

Aumento da mimética: o mesmo caminho, efeitos diferentes

As hormonas de aumento são substratos da enzima dipeptidylpetidase-4 (DPP-4), que clivam os incrementos no plasma em poucos minutos, causando-lhes assim a perda da sua propriedade insulinotrópica. Duas estratégias foram desenvolvidas para prolongar a actividade insulinotrópica dos incrementos: a inibição de DPP-4 e os agonistas receptores de GLP-1 (GLP-1-RA) que são resistentes à degradação por DPP-4. Enquanto os inibidores DPP-4 mantêm níveis endógenos de hormonas incrementais essencialmente dentro da gama fisiológica, os ARs GLP-1 podem levar a uma estimulação suprafisiológica e sustentada dos receptores GLP-1.

Os inibidores DPP-4 têm um efeito moderado no controlo da glucose no sangue, são bem tolerados, são neutros em termos de peso e não aumentam o risco de hipoglicémia. Existem dois grupos de GLP-1-RA: por um lado, os derivados peptídeos da exendina-4, uma glicoproteína do crustáceo de Gila, e por outro lado, os derivados geneticamente modificados da GLP-1-RA humana. As GLP-1-RA têm um efeito mais forte do que muitos medicamentos antidiabéticos orais, melhoram o controlo de peso e não levam à hipoglicémia quando usadas como monoterapia ou em combinação com metformina [5].

Inibidor DPP-4

Os inibidores DPP-4 são substâncias de baixa mobilidade, disponíveis oralmente, que inibem especificamente a actividade do DPP-4. Isto aumenta de 2 a 3 vezes os incrementos GLP-1 e GIP disponíveis após uma refeição.

Todos os inibidores de DPP-4 disponíveis (alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) baixam o HbA1c numa extensão semelhante (0,5-0,8%). Os inibidores DPP-4 são neutros em termos de peso devido ao pequeno aumento da actividade da GLP-1 [5].

Agonistas receptores de GLP-1

Todos os ARs GLP-1 ligam-se especificamente ao receptor GLP-1 e estimulam a secreção de insulina na célula beta de forma dependente do glucose-dependente. No entanto, as várias substâncias a administrar subcutaneamente diferem nas suas propriedades farmacocinéticas, especialmente a meia-vida: os representantes de acção curta (exenatide, lixisenatide) têm uma meia-vida de cerca de 2-4 horas, de acção longa de 13 horas (liraglutido) até 7-14 dias (dulaglutido, exenatide ER, semaglutido), o que permite uma doseamento uma vez por semana para estas últimas substâncias.

O efeito farmacodinâmico também difere entre GLP-1-RAs de acção curta e longa: GLP-1-RAs de acção curta reduzem a glicemia pós-prandial atrasando o esvaziamento gástrico e activando a secreção de insulina. RAs de acção prolongada GLP-1 reduzem os níveis de glicemia em jejum e pós-prandial activando a secreção de insulina e baixando a secreção de glucagon durante um período de tempo mais longo. O efeito sobre a glicemia pós-prandial pode ser menos proeminente, possivelmente porque o efeito de abrandamento do esvaziamento gástrico aplana-se um pouco com o tempo (taquifilaxia) [5].

Numa meta-análise em 17 ensaios aleatorizados, as AR da GLP-1 mostraram uma redução de 1-1,2% em HbA1c em comparação com placebo, sendo que o semaglutido é a mais recente AR da GLP-1 mostrando uma eficácia glicémica potencialmente ainda maior e perda de peso em comparação com outras AR da GLP-1 [5,20].

Em geral, os RAs de acção prolongada GLP-1 são mais eficazes do que os de acção curta na redução da glicemia. Isto é exemplificado pelo exenatide, cuja redução de HbA1c é maior com a formulação uma vez por semana (exenatide ER [extended release]) do que com a forma de acção curta, duas vezes por dia. Em estudos comparativos de GLP-1 RA de acção prolongada, uma vez por semana, o semaglutido reduziu a glicemia e o peso mais do que o exenatido ER (SUSTAIN-3) ou o dulaglutido (SUSTAIN 7) [5]. A forma oral diária de semaglutido recentemente aprovada também demonstrou reduzir significativamente o HbA1c (até -1,5%) e o peso (até -4,1 kg) [6].

As GLP-1-RAs estão também disponíveis em combinação com insulina (liraglutido/degludec e lixisenatide/glargina100), com potencial para simplificar a terapia e minimizar os possíveis efeitos adversos da insulina (hipoglicemia; aumento de peso) (tab. 1).

Efeito Cardiovascular da GLP-1-RA

A segurança cardiovascular foi avaliada em 7 ensaios de AR GLP-1 envolvendo mais de 60 000 pacientes com diferentes populações de pacientes e pontos terminais. O estudo ELIXA (lixisenatide 10-20 µg/d s.c.) tinha incluído doentes com síndrome coronária aguda recente. O estudo não mostrou qualquer aumento do ponto final primário 4-point MACE (grandes eventos cardiovasculares adversos em termos de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, angina instável), demonstrando a segurança cardiovascular do lixisenatide [5,7]. O estudo LEADER (liraglutido 1,8 mg/d s.c. vs. placebo) demonstrou não só a segurança cardiovascular do liraglutido, mas também uma superioridade estatística sobre o placebo na redução do MACE de 3 pontos (grandes eventos adversos relacionados com morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal) principalmente devido à redução significativa das mortes cardiovasculares. Além disso, a mortalidade por todas as causas diminuiu significativamente sob liraglutide [5,8]. Ao interpretar os estudos, é importante notar que os pacientes dos grupos de tratamento e placebo foram também tratados com outros medicamentos antidiabéticos, tais como metformina e insulina, e que a concepção e realização do estudo alcançou um controlo glicémico equivalente em ambos os grupos. Os resultados cardiovasculares positivos com tratamento com liraglutido não são portanto uma consequência de um melhor controlo da glucose no sangue, mas um efeito adicional independente.

Os resultados do estudo LEADER, o primeiro estudo de resultados cardiovasculares com uma AR GLP-1, e o estudo EMPA-REG-OUTCOME, o primeiro estudo de resultados cardiovasculares com um inibidor SGLT2, lançaram uma nova era no tratamento da diabetes tipo 2: medicamentos antidiabéticos com redução adicional do risco cardiovascular.

Subsequentemente, outros grandes ensaios clínicos foram publicados mostrando a redução do risco cardiovascular com análogos GLP-1 modernos:

No ensaio SUSTAIN-6 (semaglutido 1×/semana 0,5 ou 1 mg s.c.), a taxa de 3 pontos de MACE diminuiu principalmente devido à redução significativa dos acidentes vasculares cerebrais, mas a taxa de morte cardiovascular ou mortalidade por todas as causas não diminuiu [5,9]. No ensaio PIONEER-6 do semaglutido oral 14 mg/dia em doentes cardiovasculares de alto risco, o ponto final primário de 3 pontos MACE não foi estatisticamente significativamente inferior ao do grupo placebo; contudo, a morte cardiovascular e a mortalidade por todas as causas foram reduzidas [4,10]. Como estudo central para a forma oral, este estudo teve uma duração mais curta (16 meses) do que os outros estudos (2-5,4 anos) [5,7–12]. Dulaglutide 1×/semana 1,5 mg s.c. também reduziu significativamente a taxa de 3 pontos MACE no estudo REWIND [5,11].

O estudo EXCSEL (Exenatide ER 1×/semana 2 mg s.c.) incluiu doentes com ou sem doença cardiovascular prévia. O estudo demonstrou não-inferioridade ao placebo e, portanto, segurança cardiovascular, mas a superioridade não foi demonstrada [5,10].

Uma possível explicação para as diferenças no benefício cardiovascular dentro da classe de substância das GLP-1-RAs é assumida na sua estrutura: o efeito cardioprotector das GLP-1-RAs com uma base de exendina-4 (exenatide, lixisenatide) é menos pronunciado do que o das GLP-1-RAs de origem humana [13].

Assim, de acordo com uma revisão sistemática com meta-análise, as GLP-1-RA têm um efeito cardioprotector global, para além do efeito de diminuição da glicemia. Além disso, reduzem o risco de insuficiência cardíaca e de agravamento da função renal [13]. Estas propriedades fazem desta classe de substâncias uma terapia importante para reduzir a morbilidade e mortalidade em doentes com diabetes tipo 2 [13]. Esta revisão sistemática com meta-análise de 7 ensaios controlados aleatorizados (n=56.004) de análises de risco GLP-1 actualmente disponíveis mostrou que as análises de risco GLP-1 em doentes com diabetes tipo 2 reduziram a taxa de 3 pontos de MACE em 12% (hazard ratio [HR]: 0,88; intervalo de confiança [KI]0,82-0,94) e reduzir os seus componentes individuais (morte cardiovascular: HR 0,88 [KI 0,81–0,96]; Curso cerebral: HR 0,84 [KI 0,76–0,93]; enfarte do miocárdio: HR 0,91 [KI 0,84–1,00]). Também reduzem indirectamente o risco de hospitalizações relacionadas com insuficiência cardíaca através da redução de ataques cardíacos como precursor da insuficiência cardíaca (HR 0,91; CI 0,83-0,99). Não foi observado um aumento do risco de hipoglicémia grave, complicações pancreáticas ou tumores da tiróide [13].

Em contraste, os inibidores SGLT2 são também agentes cardioprotectores antidiabéticos. Numa meta-análise dos resultados cardiovasculares dos inibidores SGLT2, a redução relativa do risco de MACE foi de 11% com um NNT (Número Necessário para Tratar) de 97 ao longo de 3,3 anos [15] (GLP-1-RA 12% e NNT=75 ao longo de 3,2 anos) [13]. O benefício cardiovascular ocorre mais cedo com inibidores SGLT2 e com maior peso na insuficiência cardíaca do que com ARs GLP-1, sugerindo que as duas classes reduzem o risco cardiovascular através de mecanismos diferentes, com ARs GLP-1 tendo potencialmente um efeito anti-aterotrombótico. Uma combinação de inibidores SGLT-2 e GLP1-RA faz sentido fisiopatológico e os estudos iniciais sugerem que actuam sinergicamente [13,15]. Esta combinação é também recomendada pelas últimas directrizes internacionais e nacionais; no entanto, na Suíça não é actualmente paga automaticamente pelas companhias de seguros de saúde.

Para os inibidores DPP-4, a segurança cardiovascular foi comprovada em 5 estudos com quase 50.000 pacientes; contudo, não foi possível demonstrar um benefício cardiovascular adicional. No entanto, o estudo SAVOR-TIMI-53 indicou um aumento da incidência de insuficiência cardíaca com saxagliptina [5,16,17].

Tolerância ao aumento da mimética

Os inibidores DPP-4 são bem tolerados e não têm qualquer efeito sobre o peso. Não aumentam o risco de hipoglicémia, a menos que sejam combinados com sulfonilureias. Os efeitos secundários mais comuns relatados nos ensaios foram sintomas não específicos tais como dor de cabeça e nasofaringite, que eram igualmente comuns com placebo [5].

Os efeitos adversos da AR de GLP-1 são principalmente de natureza gastrointestinal, especialmente náuseas seguidas de vómitos e diarreia, e ocorreram em 10-50% dos doentes nos ensaios. Estas queixas enfraquecem com o aumento da duração e da titulação da dosagem. O risco de hipoglicémia é pequeno, a menos que a GLP-1-RA seja co-administrada com drogas indutoras de hipoglicémia tais como insulinas basais ou sulfonilureias.

Desde a sua introdução, sempre existiram preocupações sobre os efeitos negativos no pâncreas. No entanto, não havia provas de toxicidade pancreática dos inibidores DPP-4 ou GLP-1-RA, nem de um risco acrescido de pancreatite nem de cancro pancreático [5].

Aumento da mimética e da insuficiência renal

A insuficiência renal é uma complicação microvascular comum da diabetes tipo 2. Alguns inibidores DPP-4 são excretados renalmente e requerem ajuste de dose em doentes com insuficiência renal moderada a grave. Isto aplica-se à alogliptin, sitagliptin, saxagliptin e vildagliptin. Uma excepção é a linaglipina, que é excretada hepaticamente. Entre os RAs GLP-1, o exenatide e lixisenatide são excretados através do rim e não são recomendados em pacientes com uma taxa de filtração glomerular (GFR) <30 ml/min [5]. Liraglutido, dulaglutido e semaglutido, por outro lado, não são excretados renalmente; o liraglutido também pode ser administrado em insuficiência renal grave (eGFR ≥15 ml/min), o dulaglutido e o semaglutido não estão sujeitos a qualquer limite. Os inibidores GLP-1-RA ou DPP-4 são assim os agentes preferidos, para além da insulina, se eGFR <45 ml/min/1,73 ^m2 [18].

Recomendações da SGED

Em 2020, a Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia actualizou as suas recomendações para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2. O tratamento não se baseia apenas no valor de HbA1c, mas também nas comorbilidades. Portanto, além de esclarecer três situações clínicas (deficiência de insulina, função renal, insuficiência cardíaca), a combinação precoce da metformina com medicamentos antidiabéticos com benefício cardiovascular comprovado, nomeadamente os inibidores GLP-1-RA ou SGLT2, é importante para a escolha de uma terapia adaptada ao paciente e para evitar complicações cardiorrenais. (Fig.3). Em doentes com risco cardiovascular baixo a moderado, podem ser utilizados inibidores DPP-4 ou uma insulina básica. No entanto, uma vez que o risco moderado, para a diabetes tipo 2, significa pacientes <50 anos com duração da diabetes <10 anos sem factores de risco, pode-se assumir que a maioria dos pacientes tem um risco significativamente mais elevado.

A recomendação de uma combinação precoce do inibidor GLP-1 RA ou SGLT2 com metformina foi incluída nas directrizes de várias outras sociedades profissionais, incluindo a ADA (American Diabetes Association) e a EASD (European Association for the Study of Diabetes) e a ESC (European Society of Cardiology) também. Graças aos benefícios destes agentes antidiabéticos, o CES foi mais longe e recomendou o uso de inibidores GLP-1 RA ou SGLT2 em algumas circunstâncias como terapia de primeira linha [21,22].

Conclusão

A diabetes tipo 2 é uma doença progressiva. Até há poucos anos atrás, o tratamento e prevenção de complicações a longo prazo limitavam-se ao controlo da glicemia. Com a introdução dos modernos medicamentos antidiabéticos, incluindo os agonistas receptores de GLP-1, tornou-se possível alcançar a cardioprotecção, para além do controlo da glicemia.

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