La secrezione di insulina delle cellule beta del pancreas è influenzata principalmente dal livello di glucosio nella vena porta. Inoltre, la secrezione è modulata anche dalle cosiddette incretine. Dopo l’assunzione di cibo, determinano un aumento del rilascio di insulina in modo dipendente dal glucosio.
La secrezione di insulina delle cellule beta del pancreas è influenzata principalmente dal livello di glucosio nella vena porta. Inoltre, la secrezione è modulata anche dalle cosiddette incretine. Dopo l’assunzione di cibo, determinano un aumento del rilascio di insulina in modo dipendente dal glucosio.
Ciò è particolarmente evidente dal fatto che il glucosio somministrato per via orale provoca una stimolazione da due a tre volte più forte della secrezione di insulina rispetto al glucosio somministrato per via parenterale – nonostante lo stesso aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Questo fenomeno è chiamato effetto incretina [1,2]. Gli ormoni che vengono secreti nell’intestino tenue a seconda dell’assunzione di cibo o del contenuto di carboidrati sono responsabili di questo effetto. Questi cosiddetti ormoni incretini comprendono il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide glucagone-simile-1 (GLP-1). La secrezione di entrambi gli ormoni è stimolata molto rapidamente dall’assunzione di cibo, non appena il cibo passa dallo stomaco all’intestino tenue [1]. L’effetto dell’incretina è intatto negli individui sani, ma carente o assente nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio, iperglicemia e diabete di tipo 2 [3].
Effetto delle incretine
Le incretine GIP e GLP-1 sono ormoni peptidici composti rispettivamente da 42 e 30/31 aminoacidi. Vengono rilasciati dalle cellule epiteliali endocrine dell’intestino tenue, le cosiddette cellule K (GIP) e L (GLP-1) [1]. Le cellule beta del pancreas esprimono recettori specifici per entrambe le incretine in numero elevato. Elevate concentrazioni plasmatiche di incretine stimolano la secrezione di insulina [1].
Entrambi gli ormoni aumentano la secrezione di insulina indotta dal glucosio e non hanno alcun effetto ipoglicemizzante in assenza di uno stimolo di glucosio. L’effetto glucosio-dipendente del GLP-1 può essere disaccoppiato dalle sulfoniluree. A causa del conseguente rischio di ipoglicemia, le sulfoniluree non devono essere combinate con gli agonisti del recettore GLP-1 [1].
Tuttavia, i due ormoni incretinici GIP e GLP-1 differiscono in modo importante [1]: Il GIP promuove la secrezione di glucagone dalle cellule alfa, il GLP-1 la inibisce. Il GLP-1 sopprime anche l’appetito, rallenta lo svuotamento gastrico, porta a una minore assunzione di cibo e, infine, alla perdita di peso.
Mentre l’effetto del GIP si perde quasi completamente nel diabete mellito di tipo 2, il GLP-1 mantiene la sua attività stimolante [1], motivo per cui l’attenzione terapeutica si concentra sul GLP-1. (Fig. 1).
Mimetici dell’incretina: stesso percorso, effetti diversi
Gli ormoni incretinici sono substrati dell’enzima dipeptidilpetidasi-4 (DPP-4), che scinde le incretine nel plasma entro pochi minuti, facendo perdere loro la proprietà insulinotropica. Sono state sviluppate due strategie per prolungare l’attività insulinotropica delle incretine: l’inibizione della DPP-4 e gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) che sono resistenti alla degradazione da parte della DPP-4. Mentre gli inibitori della DPP-4 mantengono i livelli endogeni di ormoni incretinici essenzialmente all’interno del range fisiologico, i GLP-1 RA possono portare a una stimolazione sovrafisiologica e sostenuta dei recettori GLP-1.
Gli inibitori della DPP-4 hanno un effetto moderato sul controllo della glicemia, sono ben tollerati, sono neutri dal punto di vista del peso e non aumentano il rischio di ipoglicemia. Esistono due gruppi di GLP-1-RA: da un lato, i derivati peptidici dell’exendin-4, una glicoproteina del crostaceo Gila, e dall’altro lato, i derivati geneticamente modificati del GLP-1 umano. I GLP-1-RA hanno un effetto più forte di molti farmaci antidiabetici orali, migliorano il controllo del peso e non provocano ipoglicemia quando vengono utilizzati come monoterapia o in combinazione con la metformina [5].
Inibitore della DPP-4
Gli inibitori della DPP-4 sono sostanze a basso contenuto molecolare, disponibili per via orale, che inibiscono specificamente l’attività della DPP-4. Questo aumenta le incretine GLP-1 e GIP disponibili dopo un pasto di 2 o 3 volte.
Tutti gli inibitori DPP-4 disponibili (alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) abbassano l’HbA1c in misura simile (0,5-0,8%). Gli inibitori della DPP-4 sono neutri dal punto di vista del peso a causa del piccolo aumento dell’attività del GLP-1 [5].
Agonisti del recettore GLP-1
Tutti i GLP-1 RA si legano specificamente al recettore GLP-1 e stimolano la secrezione di insulina nella cellula beta in modo dipendente dal glucosio. Tuttavia, le varie sostanze da somministrare per via sottocutanea si differenziano per le loro proprietà farmacocinetiche, soprattutto per l’emivita: i rappresentanti a breve durata d’azione (exenatide, lixisenatide) hanno un’emivita di circa 2-4 ore, quelli a lunga durata d’azione di 13 ore (liraglutide) fino a 7-14 giorni (dulaglutide, exenatide ER, semaglutide), il che consente un dosaggio una volta alla settimana per queste ultime sostanze.
L’effetto farmacodinamico differisce anche tra GLP-1-RA a breve e a lunga durata d’azione: i GLP-1-RA a breve durata d’azione abbassano la glicemia postprandiale ritardando lo svuotamento gastrico e attivando la secrezione di insulina. I GLP-1 RA a lunga durata d’azione abbassano i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e postprandiale, attivando la secrezione di insulina e abbassando la secrezione di glucagone per un periodo di tempo più lungo. L’effetto sulla glicemia postprandiale può essere meno evidente, forse perché l’effetto di rallentamento dello svuotamento gastrico si appiattisce un po’ nel tempo (tachifilassi) [5].
In una meta-analisi di 17 studi randomizzati, i GLP-1 RA hanno mostrato una riduzione dell’1-1,2% dell’HbA1c rispetto al placebo, con semaglutide, il più recente GLP-1 RA, che ha mostrato un’efficacia glicemica e una perdita di peso potenzialmente ancora maggiori rispetto agli altri GLP-1 RA [5,20].
In generale, i GLP-1 RA a lunga durata d’azione sono più efficaci di quelli a breve durata d’azione nel ridurre la glicemia. Questo è esemplificato da exenatide, la cui riduzione dell’HbA1c è maggiore con la formulazione una volta alla settimana (exenatide ER [extended release]) che con la forma a breve durata d’azione, due volte al giorno. Negli studi comparativi di GLP-1 RA a lunga durata d’azione, una volta alla settimana, semaglutide ha abbassato la glicemia e il peso più di exenatide ER (SUSTAIN-3) o dulaglutide (SUSTAIN 7) [5]. Anche la forma orale giornaliera di semaglutide, recentemente approvata, ha dimostrato di ridurre significativamente l’HbA1c (fino a -1,5%) e il peso (fino a -4,1 kg) [6].
I GLP-1-RA sono disponibili anche in combinazione con l’insulina (liraglutide/degludec e lixisenatide/glargine100), con il potenziale di semplificare la terapia e minimizzare i possibili effetti avversi dell’insulina (ipoglicemia; aumento di peso) (tab. 1).
Effetto cardiovascolare del GLP-1-RA
La sicurezza cardiovascolare è stata valutata in 7 studi GLP-1 RA che hanno coinvolto oltre 60.000 pazienti con popolazioni di pazienti ed endpoint diversi. Lo studio ELIXA (lixisenatide 10-20 µg/d s.c.) aveva incluso pazienti con sindrome coronarica acuta recente. Lo studio non ha mostrato alcun aumento dell’endpoint primario MACE a 4 punti (eventi cardiovascolari avversi maggiori in termini di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus cerebrale non fatale, angina instabile), dimostrando la sicurezza cardiovascolare di lixisenatide [5,7]. Lo studio LEADER (liraglutide 1,8 mg/d s.c. vs. placebo) ha dimostrato non solo la sicurezza cardiovascolare di liraglutide, ma anche una superiorità statistica rispetto al placebo nella riduzione dei MACE a 3 punti (eventi avversi maggiori correlati a morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale), soprattutto grazie alla riduzione significativa dei decessi cardiovascolari. Inoltre, la mortalità per tutte le cause è diminuita in modo significativo con liraglutide [5,8]. Nell’interpretare gli studi, è importante notare che i pazienti nei gruppi di trattamento e placebo sono stati trattati anche con altri farmaci antidiabetici, come la metformina e l’insulina, e che il disegno e la conduzione dello studio hanno ottenuto un controllo glicemico equivalente in entrambi i gruppi. I risultati cardiovascolari positivi del trattamento con liraglutide non sono quindi una conseguenza del migliore controllo della glicemia, ma un effetto aggiuntivo indipendente.
I risultati dello studio LEADER, il primo studio sull’esito cardiovascolare con un GLP-1 RA, e dello studio EMPA-REG-OUTCOME, il primo studio sull’esito cardiovascolare con un inibitore SGLT2, hanno dato il via a una nuova era nel trattamento del diabete di tipo 2: farmaci antidiabetici con ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare.
Successivamente, sono stati pubblicati altri studi clinici di grandi dimensioni che hanno dimostrato la riduzione del rischio cardiovascolare con i moderni analoghi del GLP-1:
Nello studio SUSTAIN-6 (semaglutide 1×/settimana 0,5 o 1 mg s.c.), il tasso di MACE a 3 punti è diminuito soprattutto grazie alla riduzione significativa degli ictus cerebrali, ma il tasso di morte cardiovascolare o di mortalità per tutte le cause non è diminuito [5,9]. Nello studio PIONEER-6 di semaglutide orale 14 mg/die nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, l’endpoint primario MACE a 3 punti non era statisticamente significativo rispetto al gruppo placebo; tuttavia, la morte cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause erano ridotte [4,10]. In quanto studio pivotale per la forma orale, questo studio aveva una durata più breve (16 mesi) rispetto agli altri studi (2-5,4 anni) [5,7–12]. Dulaglutide 1×/settimana 1,5 mg s.c. ha anche ridotto significativamente il tasso di MACE a 3 punti nello studio REWIND [5,11].
Lo studio EXCSEL (Exenatide ER 1×/settimana 2 mg s.c.) ha incluso pazienti con o senza precedenti malattie cardiovascolari. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità rispetto al placebo e quindi la sicurezza cardiovascolare, ma non è stata dimostrata la superiorità [5,10].
Si presume che una possibile spiegazione delle differenze di beneficio cardiovascolare all’interno della classe di sostanze GLP-1-RA risieda nella loro struttura: l’effetto cardioprotettivo dei GLP-1-RA con base exendina-4 (exenatide, lixisenatide) è meno pronunciato rispetto a quello dei GLP-1-RA di origine umana [13].
Quindi, secondo una revisione sistematica con meta-analisi, i GLP-1-RA hanno un effetto cardioprotettivo complessivo, oltre all’effetto di riduzione della glicemia. Inoltre, riducono il rischio di insufficienza cardiaca e di peggioramento della funzione renale [13]. Queste proprietà rendono questa classe di sostanze una terapia importante per ridurre la morbilità e la mortalità nei pazienti con diabete di tipo 2 [13]. Questa revisione sistematica con meta-analisi di 7 studi randomizzati e controllati (n=56.004) sui GLP-1 RA attualmente disponibili ha dimostrato che i GLP-1 RA nei pazienti con diabete di tipo 2 hanno ridotto il tasso di MACE a 3 punti del 12 per cento (hazard ratio [HR]: 0,88; intervallo di confidenza [KI]0,82-0,94) e ridurre i loro singoli componenti (morte cardiovascolare: HR 0,88 [KI 0,81–0,96]ictus cerebrale: HR 0,84 [KI 0,76–0,93]Infarto miocardico: HR 0,91 [KI 0,84–1,00]). Inoltre, riducono indirettamente il rischio di ricoveri per insufficienza cardiaca attraverso la riduzione degli attacchi cardiaci come precursori dell’insufficienza cardiaca (HR 0,91; CI 0,83-0,99). Non è stato osservato un aumento del rischio di ipo-glicemia grave, di complicazioni pancreatiche o di tumori della tiroide [13].
Al contrario, gli inibitori SGLT2 sono anche agenti antidiabetici cardioprotettivi. In una meta-analisi degli esiti cardiovascolari degli inibitori SGLT2, la riduzione del rischio relativo di MACE è stata dell’11% con un NNT (Number Needed to Treat) di 97 su 3,3 anni [15] (GLP-1-RA 12% e NNT=75 su 3,2 anni) [13]. Il beneficio cardiovascolare si verifica prima con gli inibitori SGLT2 e con un peso maggiore sull’insufficienza cardiaca rispetto ai GLP-1 RA, suggerendo che le due classi riducono il rischio cardiovascolare attraverso meccanismi diversi, con i GLP-1 RA che potenzialmente hanno un effetto antitrombotico. Una combinazione di inibitori SGLT-2 e GLP1-RA ha senso dal punto di vista fisiopatologico e gli studi iniziali suggeriscono che agiscono in modo sinergico [13,15]. Questa combinazione è raccomandata anche dalle più recenti linee guida internazionali e nazionali; tuttavia, in Svizzera attualmente non viene automaticamente pagata dalle compagnie di assicurazione sanitaria.
Per gli inibitori della DPP-4, la sicurezza cardiovascolare è stata dimostrata in 5 studi con quasi 50.000 pazienti; tuttavia, non è stato possibile dimostrare un ulteriore beneficio cardiovascolare. Tuttavia, lo studio SAVOR-TIMI-53 ha indicato un aumento dell’incidenza di insufficienza cardiaca con il saxagliptin [5,16,17].
Tolleranza dei farmaci incretino-mimetici
Gli inibitori della DPP-4 sono ben tollerati e non hanno alcun effetto sul peso. Non aumentano il rischio di ipoglicemia se non in combinazione con le sulfoniluree. Gli effetti collaterali più comuni riportati negli studi sono stati sintomi aspecifici come cefalea e rinofaringite, altrettanto comuni con il placebo [5].
Gli effetti avversi del GLP-1 RA sono principalmente di natura gastrointestinale, soprattutto nausea seguita da vomito e diarrea, e si sono verificati nel 10-50% dei pazienti negli studi. Questi disturbi si attenuano con l’aumento della durata e della titolazione del dosaggio. Il rischio di ipoglicemia è ridotto, a meno che il GLP-1-RA non venga co-somministrato con farmaci che inducono ipoglicemia, come le insuline basali o le sulfoniluree.
Fin dalla sua introduzione, ci sono sempre state preoccupazioni per gli effetti negativi sul pancreas. Tuttavia, non ci sono prove di tossicità pancreatica degli inibitori della DPP-4 o del GLP-1-RA, né di un aumento del rischio di pancreatite né di cancro al pancreas [5].
Incretino-mimetici e insufficienza renale
L’insufficienza renale è una complicazione microvascolare comune del diabete di tipo 2. Alcuni inibitori della DPP-4 sono escreti per via renale e richiedono un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave. Questo vale per alogliptin, sitagliptin, saxagliptin e vildagliptin. Un’eccezione è la linagliptina, che viene escreta a livello epatico. Tra i GLP-1 RA, l’exenatide e la lixisenatide vengono escreti attraverso il rene e non sono raccomandati nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min [5]. Liraglutide, dulaglutide e semaglutide, invece, non vengono escreti per via renale; liraglutide può essere somministrato anche in caso di insufficienza renale grave (eGFR ≥15 ml/min), dulaglutide e semaglutide non sono soggetti ad alcun limite. GLP-1-RA o gli inibitori della DPP-4 sono quindi gli agenti preferiti, oltre all’insulina, se l’eGFR <45 ml/min/1.73 m2 [18].
Raccomandazioni SGED
Nel 2020, la Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia ha aggiornato le proprie raccomandazioni per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2. Il trattamento non si basa solo sul valore di HbA1c, ma anche sulle comorbilità. Pertanto, oltre a chiarire tre situazioni cliniche (carenza di insulina, funzione renale, insufficienza cardiaca), la combinazione precoce della metformina con farmaci antidiabetici con comprovato beneficio cardiovascolare, ossia GLP-1-RA o inibitori SGLT2, è importante per la scelta della terapia su misura per il paziente e per evitare complicazioni cardiorenali. (Fig.3). Nei pazienti con rischio cardiovascolare da basso a moderato, si possono utilizzare gli inibitori della DPP-4 o un’insulina di base. Tuttavia, poiché il rischio moderato, per il diabete di tipo 2, significa pazienti <50 anni con una durata del diabete <di 10 anni senza fattori di rischio, si può supporre che la maggior parte dei pazienti abbia un rischio significativamente più elevato.
La raccomandazione di una combinazione precoce di GLP-1 RA o di un inibitore SGLT2 con la metformina è stata inclusa nelle linee guida di diverse altre società professionali, tra cui l’ADA (American Diabetes Association) e l’EASD (European Association for the Study of Diabetes) e anche l’ESC (European Society of Cardiology). Grazie ai benefici di questi agenti antidiabetici, l’ESC è andato oltre e ha raccomandato l’uso di GLP-1 RA o di inibitori SGLT2 in alcune circostanze come terapia di prima linea [21,22].
Conclusione
Il diabete di tipo 2 è una malattia progressiva. Fino a pochi anni fa, il trattamento e la prevenzione delle complicanze a lungo termine erano limitati al controllo della glicemia. Con l’introduzione dei moderni farmaci antidiabetici, compresi gli agonisti del recettore GLP-1, è diventato possibile ottenere la cardioprotezione oltre al controllo della glicemia.
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