Inhibiteurs de BTK et autres espoirs

Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) connaît actuellement une évolution rapide. De plus en plus, la chimio-immunothérapie, qui était jusqu’à présent la méthode la plus courante, est remplacée par des méthodes de traitement plus ciblées. Outre de nouvelles molécules telles que l’acalabrutinib, un inhibiteur de BTK, différentes thérapies combinées et séquences de traitement font l’objet d’études en cours.

Maladie leucémique la plus fréquente en Europe centrale, la LLC touche particulièrement les personnes âgées. Ceux-ci pourraient bientôt bénéficier de nouvelles connaissances sur la stratégie de traitement optimale. Dans le contexte de l’évolution démographique, qui prévoit une nouvelle augmentation du nombre de cas de près de 30% au cours des 25 prochaines années, des progrès dans la thérapie sont également souhaitables au niveau épidémiologique [1].

Les voies de signalisation en point de mire

Depuis plusieurs années déjà, la voie de signalisation des récepteurs des cellules B joue un rôle important dans le traitement de la LLC. La croissance maligne dépend fortement de son activation et le blocage de kinases critiques telles que la BTK (tyrosine kinase de Bruton) et la PI3K (phosphoinsoditide-3-kinase) peut être utilisé à des fins thérapeutiques. L’idelalisib, un bloqueur de PI3K, est surtout utilisé dans les lignes de traitement ultérieures [1]. Les inhibiteurs de BTK, en revanche, sont maintenant entrés dans le traitement de première ligne, en monothérapie ou en association avec des anticorps anti-CD20, indépendamment du statut mutationnel et de l’âge (Fig. 1) [1]. Alors que l’ibrutinib est autorisé en Suisse depuis 2014, l’acalabrutinib, un inhibiteur de BTK de deuxième génération, n’a pas encore été autorisé dans notre pays [2]. L’Agence européenne des médicaments a donné son feu vert à l’acalabrutinib en 2020 [3].

Outre la voie de signalisation des récepteurs de cellules B, les voies de transduction dépendantes du BCL-2 sont également importantes du point de vue pathogénique pour la LLC. L’effet pro-apoptotique des mimétiquesBH3 (Bcl2-homology-domain-3)peut contrecarrer ce mécanisme pathogène. Le vénétoclax est un agent pontant qui est utilisé en première ligne de traitement avec l’anticorps anti-CD20 obinutuzumab [1].

Avec le grand nombre d’options thérapeutiques actuellement disponibles, il n’est pas toujours facile de choisir le meilleur traitement. La situation est encore compliquée par un flot quelque peu opaque de nouvelles données qui vont probablement influencer les guidelines au cours des prochaines années.

De nouveaux inhibiteurs de BTK prometteurs dans les études

En particulier, des données intéressantes ont été récemment publiées sur l’acalabrutinib, un inhibiteur de BTK, qui a déjà obtenu l’autorisation de l’Agence européenne des médicaments. Alors que la nouvelle molécule a été testée dans l’étude ELEVATE TN2 sur des patients précédemment non traités, l’étude ASCEND3 a évalué son utilisation dans les cas de LLC récidivante ou réfractaire [4,5].

En première ligne de traitement, l’acalabrutinib en monothérapie et en association avec l’obinutuzumab a montré une augmentation significative de la survie sans progression par rapport à la chimiothérapie standard avec le chlorambucil et l’obinutuzumab. Le traitement combiné a entraîné une réduction de 90% du risque de progression de la maladie, tandis que la monothérapie a entraîné une réduction équivalente du risque de 80%. A 24 mois, le taux de survie sans progression sous acalabrutinib-ombinutuzumab était de 93%, celui sous acalabrutinib en monothérapie était de 87%. A titre de comparaison, seuls 47% des patients ayant reçu la chimiothérapie standard n’avaient pas progressé après deux ans [4].

Comme dans la première ligne, la nouvelle substance a également donné des résultats prometteurs dans les lignes de traitement ultérieures. Dans l’étude ASCEND, 88% des patients sous traitement par acalabrutinib n’ont pas connu de progression de la maladie à un an, contre 68% dans le bras contrôle. L’acalabrutinib en monothérapie a été comparé à l’association idelalisib/rituximab ou bendamustine/rituximab [5]. Les deux études ont montré – de manière cohérente avec les connaissances actuelles – un profil de sécurité acceptable.

Même si les résultats à long terme et les données sur la survie globale font encore défaut, l’acalabrutinib est un candidat de choix pour une utilisation répandue dans la LLC dans un avenir proche, y compris en Suisse. Actuellement, plus de 70 études sont en cours sur la nouvelle substance active. Celles-ci comprennent des études sur les applications dans d’autres néoplasies à cellules B, comme le lymphome à cellules du manteau ou le lymphome non hodgkinien, ainsi que sur différentes combinaisons de médicaments [6].

Il existe d’autres nouveaux inhibiteurs de BTK, le zanubrutinib, le tirabrutinib et le fénébrutinib, dont l’utilisation est actuellement en cours d’évaluation dans la LLC (revue 1). Une étude chinoise de phase II a conclu que le zanubrutinib était bien toléré dans les lignes de traitement ultérieures et présentait un taux de réponse élevé de 84,6% [7]. D’autres études sont en cours, par exemple pour une utilisation chez des patients ayant déjà progressé sous traitement par inhibiteur de BTK, mais aussi pour une utilisation en première ligne [6,8]. Comme le zanubrutinib, le tirabrutinib a jusqu’à présent été examiné à la loupe, notamment dans la LLC réfractaire et récidivante. En association avec l’idélalisib et avec ou sans obinutuzumab, des taux de réponse globale de 60% dans la combinaison à deux et de plus de 90% dans la combinaison à trois ont été observés dans l’étude de phase II CLLRUmbrella1 [9]. Aucun résultat n’a encore été publié sur l’utilisation du fénébrutinib dans la LLC, qui fait actuellement l’objet d’études de phase I. Les résultats de ces études ne sont pas encore disponibles.

Qu’y a-t-il d’autre dans le pipeline ?

Les inhibiteurs de BTK ne sont pas les seuls à faire l’objet de recherches actuelles, divers autres agents sont également concernés. Par exemple, l’utilisation de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1 Anakinra en première ligne fait actuellement l’objet d’un essai de phase I [10]. Cette substance, qui est jusqu’à présent surtout utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, n’est pas encore autorisée en Suisse. Des études sont également en cours sur un nouvel inhibiteur de PI3K, l’umbralisib, à différents stades de la maladie et avec différentes combinaisons de médicaments [6]. Une autorisation de la FDA est attendue pour ce médicament dès cette année [11]. La metformine, le Navitoclax (ABT-263), un inhibiteur de BCL-2, différents vaccins comme Oncoquest-CLL, IO103 et IO120, l’ofatumumab, un anticorps monoclonal anti-CD20, et d’autres substances encore pourraient bientôt jouer un rôle dans le traitement [6]. Comme dans d’autres domaines de l’oncologie, des approches immunothérapeutiques sont à l’étude pour le traitement de la LLC, notamment avec l’anticorps bispécifique epcoritamab [12].

La quantité impressionnante de nouvelles molécules potentielles et déjà autorisées pour le traitement de la LLC pose de plus en plus la question des combinaisons et séquences thérapeutiques optimales, ainsi que des biomarqueurs permettant de sélectionner le groupe de patients le plus approprié. Des recherches sont actuellement en cours à ce sujet et les premières conclusions sont attendues dans un avenir proche.

La transplantation de cellules souches bientôt obsolète ?

La seule approche curative de la LLC reste la transplantation de cellules souches allogéniques, mais celle-ci est de plus en plus reléguée au second plan avec la disponibilité de thérapies moléculaires très efficaces. Aujourd’hui, elle n’est plus qu’une option dans les situations dont le pronostic est défavorable, même avec les nouvelles options de traitement disponibles. Le développement de molécules innovantes et l’étude de différents régimes thérapeutiques pourraient, dans un avenir proche, reléguer l’allogreffe de cellules souches dans la LLC encore plus loin dans la niche. Espérons-le.

Littérature :

1. Wendtner C-M, et al : Leucémie lymphoïde chronique (LLC) – Onkopedia. Septembre 2020. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html (dernier accès le 24.01.2021)
2. swissmedic institut suisse des produits thérapeutiques : Information sur les médicaments. www.swissmedicinfo.ch/ (dernier accès le 24.01.2021)
3. EMA : Calquence. www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/calquence (dernier accès le 24.01.2021)
4. Sharman JP, et al. : Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN) : a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet . 2020 ; 395(10232) : 1278-91.
5. Ghia P, et al : ASCEND : Phase III, essai randomisé de l’acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab ou bendamustine plus rituximab dans la leucémie lymphocytique chronique en rémission ou réfractaire. J Clin Oncol. 2020 ; 38(25) : 2849-61.
6. ClinicalTrials.gov. www.clinicaltrials.gov (dernier accès le 24.01.2021)
7. Xu W, et al : Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib : phase 2, single-arm, multicenter study. Journal of hematology & oncology. 2020 ; 13(1) : 48.
8. Tam CS, et al. : Zanubrutinib en monothérapie pour les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique naïve de traitement et de la suppression 17p. Haematologica. 2020 ; Epub online ahead of print.
9. Sécurité et efficacité de l’association de tirabrutinib et d’idelalisib avec et sans obinutuzumab chez les adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en phase de rémission ou réfractaire – Résultats de l’étude – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02968563 (dernier accès le 24.01.2021)
10. Anakinra chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique précédemment non traités – Full Text View – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04691765 (dernier accès le 24.01.2021)
11. Rai-Roche S. : TG Therapeutics’ umbralisib, ublituximab likely to face market hurdles but FDA approval highly expected. Technologie pharmaceutique. 2020. www.pharmaceutical-technology.com/comment/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected/ www.pharmaceutical-technology.com/comment/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected/ (Dernier accès le 24.01.2021)
12. Étude de sécurité et d’efficacité de l’epcoritamab chez des sujets atteints de leucémie lymphocytaire chronique en phase de rémission/réfractaire – Full Text View – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04623541 (dernier accès le 24.01.2021)

InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2021 ; 9(1) : 24-25