Les mélanomes représentent moins de 5% de tous les cancers de la peau, mais ils sont les plus meurtriers. Comment optimiser la thérapie ? L’étude CheckMate-069, publiée fin avril 2015 dans le New England Journal of Medicine, est la première étude randomisée sur l’association en première ligne de nivolumab et d’ipilimumab versus une monothérapie par ipilimumab chez des patients atteints de mélanome malin avancé. Les résultats sont prometteurs. Il convient toutefois d’accorder une attention particulière à la sélection des patients.
Déjà dans l’étude de phase Ib de détermination de la dose CheckMate-004, l’inhibition combinée des voies de signalisation des points de contrôle des cellules T par le nivolumab et l’ipilimumab avait montré de bons taux de réponse dans le mélanome avancé (y compris une réponse complète). Les points de contrôle CTLA-4 et PD-1 sont utilisés par les cellules cancéreuses pour neutraliser la réponse immunitaire spécifique au cancer. En les inhibant, le nivolumab et l’ipilimumab activent le système immunitaire, c’est-à-dire qu’ils augmentent l’activité des lymphocytes T. Le nivolumab et l’ipilimumab sont des inhibiteurs des lymphocytes T.
Dans l’étude de suivi CheckMate-069 (phase II), 142 patients non traités atteints de mélanome métastatique de stade III ou IV ont été randomisés dans un rapport 2:1 entre un groupe de traitement combiné (n=95) et un groupe de monothérapie (n=47). Soit les patients ont reçu 3 mg/kg d’ipilimumab plus 1 mg/kg de nivolumab pendant quatre cycles (une fois toutes les trois semaines), suivis de 3 mg/kg de nivolumab toutes les deux semaines jusqu’au début de la progression ou jusqu’à ce que des toxicités inacceptables apparaissent. Les patients du deuxième groupe ont reçu le même schéma posologique avec, à chaque fois, un placebo au lieu du nivolumab. Le critère d’évaluation principal était la réponse objective chez les patients atteints de tumeurs BRAF V600 de type sauvage.
Réponse de 61
44 des 72 patients atteints de BRAF de type sauvage ont répondu au traitement dans le groupe combiné, ce qui correspond à un taux de réponse objective de 61%. Dans le groupe monothérapie, seuls 11% ont répondu (4 patients sur 37). La différence a atteint la signification statistique. 22% ont présenté une réponse complète sous la bithérapie – le taux était de 0% sous monothérapie. Le rapport de risque de progression ou de décès était de 0,4 (IC à 95% : 0,23-0,68 ; p<0,001). Ainsi, la combinaison a réduit le risque de mortalité/progression de 60%. Des résultats similaires en termes de réponse et de survie ont également été observés chez les 33 patients présentant un statut mutationnel BRAF positif.
La toxicité a également augmenté
L’efficacité accrue est impressionnante. Elle se situe à un niveau qui n’a jamais été atteint jusqu’à présent avec des agents immuno-oncologiques. Cependant, les taux de réponse durable plus élevés et la réduction significative de la charge tumorale ont été obtenus au prix d’une augmentation des effets secondaires : Alors que 54% des patients sous association ont subi un effet secondaire de grade 3-4 (par exemple colite, diarrhée, augmentation de l’alanine aminotransférase), ils n’étaient que 24% sous ipilimumab en monothérapie. La plupart des effets secondaires ont disparu avec le traitement immunomodulateur. Au total, 47% des personnes traitées par l’association ont arrêté le traitement en raison d’effets secondaires (contre 17% sous monothérapie). Trois décès liés au traitement sont survenus dans le groupe combiné.
Compte tenu de la toxicité accrue, la sélection des patients pour la thérapie combinée jouera un rôle crucial. Des études supplémentaires sur le profil de sécurité ainsi qu’un suivi étroit des patients traités de manière combinée sont dans tous les cas indiqués.
Source : Postow MA, et al : Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015 Apr 20 [Epub ahead of print].
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(6) : 2-4
