I melanomi rappresentano meno del 5% di tutti i tumori della pelle, ma sono quelli che mietono più vittime. Come si può ottimizzare la terapia? Lo studio CheckMate-069, pubblicato sul New England Journal of Medicine alla fine di aprile 2015, è il primo studio randomizzato sulla combinazione di prima linea di nivolumab e ipilimumab rispetto alla monoterapia con ipilimumab nei pazienti con melanoma maligno avanzato. I risultati sono promettenti. Tuttavia, occorre prestare particolare attenzione alla selezione dei pazienti.
Già nello studio di fase Ib di ricerca della dose CheckMate-004, l’inibizione combinata dei percorsi di segnalazione del checkpoint delle cellule T da parte di nivolumab e ipilimumab aveva mostrato buoni tassi di risposta nel melanoma avanzato (compresa la risposta completa). I checkpoint CTLA-4 e PD-1 sono utilizzati dalle cellule tumorali per superare la risposta immunitaria specifica del cancro. Inibendo questi elementi, nivolumab e ipilimumab attivano il sistema immunitario, ossia aumentano l’attività delle cellule T.
Nello studio di follow-up CheckMate-069 (fase II), 142 pazienti non trattati con melanoma metastatico in stadio III o IV sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 in un gruppo di combinazione (n=95) e in un gruppo di monoterapia (n=47). Entrambi i pazienti hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab più 1 mg/kg di nivolumab per quattro cicli (una volta ogni tre settimane), seguiti da nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane fino all’insorgenza della progressione o fino alla comparsa di tossicità inaccettabili. I pazienti del secondo gruppo hanno ricevuto lo stesso regime di dosaggio con placebo al posto di nivolumab in ogni caso. L’endpoint primario era la risposta obiettiva nei pazienti con tumori BRAF V600 wild-type.
Risposta da 61
44 dei 72 pazienti con BRAF wild-type hanno risposto al trattamento nel gruppo di combinazione, corrispondente a un tasso di risposta obiettiva del 61%. Nel gruppo di monoterapia, solo l’11% ha risposto (4 pazienti su 37). La differenza ha raggiunto la significatività statistica. Il 22% ha mostrato una risposta completa con la terapia duale – con la monoterapia il tasso era dello 0%. L’hazard ratio per la progressione o la morte era di 0,4 (95% CI 0,23-0,68; p<0,001). Quindi, la combinazione ha ridotto il rischio di mortalità/progressione del 60%. Risultati simili di risposta e sopravvivenza sono stati osservati anche nei 33 pazienti con stato di mutazione BRAF positivo.
Anche la tossicità è aumentata
L’aumento dell’efficacia è impressionante. Si tratta di un livello che non è stato raggiunto finora con gli agenti immuno-oncologici. Tuttavia, i tassi di risposta sostenuta più elevati e la diminuzione significativa del carico tumorale sono stati acquistati solo con un aumento degli effetti collaterali: Mentre il 54% dei pazienti ha sofferto di un effetto collaterale di grado 3-4 (ad esempio, colite, diarrea, aumento dell’alanina aminotransferasi) con la combinazione, questo era solo il 24% con la monoterapia con ipilimumab. Gli eventi con potenziali cause immunologiche erano coerenti con le osservazioni della fase 1. La maggior parte degli effetti collaterali si è risolta con i farmaci immunomodulanti. Complessivamente, il 47% dei pazienti trattati con la combinazione ha interrotto la terapia a causa degli effetti collaterali (rispetto al 17% con la monoterapia). Nel gruppo di combinazione si sono verificati tre decessi associati al trattamento.
Data la maggiore tossicità, la selezione dei pazienti per la terapia combinata giocherà un ruolo molto cruciale. In ogni caso, sono necessari ulteriori studi sul profilo di sicurezza e un attento monitoraggio dei pazienti trattati in modo combinato.
Fonte: Postow MA, et al: Nivolumab e Ipilimumab contro Ipilimumab nel melanoma non trattato. N Engl J Med 2015 Apr 20 [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(6): 2-4
