Le metastasi cerebrali sono un problema locale che spesso può essere affrontato bene con una terapia locale. A causa del rischio di semina intraoperatoria del tumore, la resezione chirurgica deve essere integrata con la radioterapia post-operatoria convenzionale. A differenza della resezione chirurgica, la radiochirurgia non deve essere integrata dalla radioterapia convenzionale. La scelta della terapia giusta nel paziente giusto e al momento giusto è diventata impegnativa per i pazienti con metastasi cerebrali, viste le varie forme di terapia locale e generalizzata. La decisione sul trattamento non deve essere presa senza il coinvolgimento di un neurochirurgo e, se possibile, di un neurochirurgo che pratica la radiochirurgia.
Le metastasi cerebrali non sono purtroppo un problema medico raro: a seconda della letteratura, si verificano in circa il 20-40% di tutti i pazienti con tumori solidi. La meningite carcinomatosa si verifica in circa il 5% di tutti i pazienti con tumori solidi. L’incidenza delle metastasi cerebrali è di circa 10/100.000 abitanti all’anno. Le metastasi cerebrali più comuni derivano dai seguenti tumori: carcinoma mammario , carcinoma dei bronchi, carcinomi del tratto gastrointestinale, melanoma maligno e carcinoma a cellule renali. Altri gruppi di metastasi cerebrali sono quelli con un tumore primario sconosciuto e quelli con più di un tumore primario. Grazie al miglioramento delle terapie oncologiche, gli oncologi, i neurologi e i neurochirurghi vedono oggi un maggior numero di metastasi cerebrali dovute a tumori come quello ovarico, testicolare, prostatico, tiroideo e così via, oltre a queste metastasi cerebrali relativamente comuni.
Quanto più variopinto diventa il quadro delle metastasi cerebrali e quante più opzioni terapeutiche sono disponibili, tanto più impegnativa diventa la gestione terapeutica. In generale, ci sono le forme di terapia locale, come la resezione microchirurgica e la radiochirurgia, e le forme di terapia non locale, come l’irradiazione parziale o totale del cervello. Di seguito, vengono presentati alcuni aspetti da un punto di vista prevalentemente neurochirurgico, che dovrebbero aiutare ad affrontare il quadro clinico delle metastasi cerebrali dal punto di vista diagnostico e terapeutico in modo razionale.
Diagnosi
La diagnosi di metastasi cerebrali si basa su una risonanza magnetica con contrasto. Una TAC non noterà le metastasi minori, in particolare quelle della fossa posteriore e qualsiasi semina meningea. Se si sospettano metastasi cerebrali, la risonanza magnetica deve essere eseguita secondo un protocollo specifico che riguarda la quantità e il tipo di agente di contrasto, l’intervallo di tempo dopo la somministrazione dell’agente di contrasto, ecc. Questo è importante perché una valutazione adeguata della situazione iniziale è fondamentale in vista delle varie opzioni terapeutiche. È anche importante valutare se la malattia è localizzata, cioè metastasi cerebrali in senso stretto, o generalizzata, cioè semina meningea.
Tumore primario
Il tumore primario è rilevante nella scelta della terapia per le metastasi cerebrali:
- Se il tumore primario è sconosciuto, è indicato un intervento chirurgico a cielo aperto, se possibile, per raggiungere una diagnosi istologica.
- Se si tratta di un carcinoma bronchiale a piccole cellule, è più probabile che sia indicata la radioterapia cerebrale completa piuttosto che il trattamento radiochirurgico mirato, a causa dell’elevato numero di metastasi cerebrali.
- Se il tumore primario è un melanoma maligno o un carcinoma a cellule renali, è molto probabile che la radiochirurgia sia indicata a causa della radioresistenza alla radioterapia convenzionale.
- Se le metastasi cerebrali sono coinvolte in più di due tumori primari, l’intervento chirurgico per ottenere la diagnosi istologica non è obbligatorio, poiché l’istologia non ha alcuna influenza sulla radioterapia convenzionale o sulla radiochirurgia delle metastasi cerebrali. Tuttavia, se uno dei due tumori primari noti è considerato radioresistente, questo sarebbe un altro argomento a favore del trattamento radiochirurgico.
Dimensione del tumore
Le dimensioni del tumore sono un parametro importante per determinare l’ulteriore procedura. Se il tumore è piccolo, il trattamento radiochirurgico è la terapia più delicata ed efficace. In questo modo, anche le metastasi in localizzazioni delicate come la regione centrale possono essere trattate bene (Fig. 1).
Se si tratta di un tumore di grandi dimensioni con effetto massa, è indicata la resezione microchirurgica aperta, seguita dall’irradiazione cerebrale parziale post-operatoria. Spesso è difficile rispondere alla domanda su quali dimensioni del tumore siano ancora adatte alla terapia radiochirurgica e quali no, quindi la valutazione deve essere fatta da uno specialista. Anche i tumori più grandi possono essere trattati con successo con la sola radiochirurgia (Fig. 2).
Numero e localizzazione delle metastasi cerebrali
Il numero di metastasi cerebrali ha una certa influenza sulla scelta della terapia. Per molto tempo, la regola empirica era che fino a tre metastasi cerebrali dovevano essere trattate con la radiochirurgia, e che la radiazione dell’intero cervello era indicata per un numero maggiore di metastasi. Questa regola era arbitraria e non basata su conoscenze scientifiche. Nel frattempo, ci sono molte pubblicazioni che hanno rovesciato questo dogma. Al giorno d’oggi, la linea di demarcazione tra la radiochirurgia e l’irradiazione del cervello intero tende ad essere tracciata a una dozzina di metastasi cerebrali [1,2].
Anche la localizzazione delle metastasi cerebrali influenza la scelta della terapia. La radiochirurgia è particolarmente indicata per le metastasi in aree eloquenti come la regione centrale (Fig. 1), il centro del linguaggio, il tronco encefalico (Fig. 3) o il vermis cerebelli, dove la resezione a cielo aperto è associata a un rischio elevato di deficit neurologici permanenti.
Semina meningea
L’infiltrazione del tumore meningeo è una temibile manifestazione di metastasi cerebrale che porta alla perdita progressiva dei nervi cranici. Se si riscontrano segni di meningeosi carcinomatosa alla risonanza magnetica, la malattia è diffusa e la terapia locale (chirurgia o radiochirurgia) non è più indicata. In questi casi, è indicata l’irradiazione convenzionale del cervello intero. Il rischio di semina meningea iatrogena dipende dalla vicinanza della metastasi alle meningi, dal metodo chirurgico e dal tumore primario. Tra le terapie locali, la radiochirurgia comporta il rischio più basso di semina leptomeningea.
Resezione microchirurgica
La resezione microchirurgica fa parte del repertorio standard classico per il trattamento delle metastasi cerebrali. Per sua natura, è una terapia locale. Senza una successiva irradiazione cerebrale convenzionale parziale o totale, tuttavia, il rischio di recidiva locale è inaccettabilmente alto, per cui la resezione microchirurgica è praticamente sempre combinata con l’irradiazione convenzionale di follow-up. La resezione chirurgica è sempre indicata quando la metastasi cerebrale porta a una lesione minacciosa che occupa spazio e il paziente non è in fase terminale.
Oltre ai rischi chirurgici abituali, come le complicazioni emorragiche, l’infezione postoperatoria e il cuscinetto liquorale postoperatorio, c’è anche il rischio specifico della semina del tumore meningeo. Il rischio di semina del tumore meningeo correlato all’intervento chirurgico è più alto per le metastasi cerebrali localizzate superficialmente, per la resezione frammentaria della metastasi e per l’uso di un aspiratore a ultrasuoni.
Radiochirurgia
Nel frattempo, si è affermata un’altra forma di terapia locale, la radiochirurgia stereotassica a sessione singola. In una sessione, una dose di radiazioni sovralocali per le metastasi cerebrali viene depositata nel tumore con alta precisione, risparmiando il più possibile il tessuto cerebrale circostante. La dose applicata è indipendente dal tumore primario. Il tasso di successo locale del trattamento radiochirurgico primario senza radioterapia convenzionale aggiuntiva è >90%, indipendentemente dal tumore primario. Anche i cosiddetti tumori radioresistenti, come le metastasi del melanoma maligno o del carcinoma a cellule renali, mostrano un tasso di controllo locale del tumore di >90% dopo la radiochirurgia come unica terapia.
Se le metastasi cerebrali si ripresentano nel corso del trattamento, possono essere trattate nuovamente con la radiochirurgia. (Fig.4). Per le metastasi cerebrali di grandi dimensioni, può essere indicata l’applicazione ipofrazionata della dose di radiazioni in 3-5 frazioni, ma la dose ottimale e il numero di frazioni non sono ancora stati determinati e non è stata dimostrata la superiorità rispetto al trattamento radiochirurgico in seduta singola eseguito in modo ottimale. Le metastasi cerebrali più grandi dovrebbero comunque essere affrontate chirurgicamente.
I rischi del trattamento radiochirurgico sono essenzialmente limitati allo sviluppo della radionecrosi. Questo rischio è molto basso, <5% per i tumori di piccole e medie dimensioni dopo il trattamento radiochirurgico primario. Dipende dalle dimensioni del tumore e dall’esperienza, dalla conoscenza e dalla tecnica del radiochirurgo. In caso di radiochirurgia secondaria di recidive tumorali dopo l’irradiazione del cervello intero, il rischio è notevolmente aumentato. Una risposta simultanea. Le radiazioni cerebrali aggiuntive non prolungano l’aspettativa di vita. Uno studio prospettico dell’MD Anderson Cancer Institute di Houston su questa questione ha dovuto essere interrotto prematuramente perché i pazienti del braccio di studio radiochirurgia più radiazioni cerebrali integrali mostravano già un significativo deterioramento cognitivo durante lo studio rispetto ai pazienti del braccio di studio solo radiochirurgia [3].
Oggi, la radiochirurgia stereotassica a seduta singola viene applicata principalmente con Gamma-Knife, CyberKnife o con l’acceleratore lineare a collimatore micro-multileaf. Gamma-Knife e CyberKnife sono dispositivi dedicati alla radiochirurgia, mentre gli acceleratori lineari sono dispositivi adattati. Le singole tecnologie presentano vantaggi e svantaggi specifici del dispositivo, ma molto più importante della rispettiva tecnologia è l’esperienza e la conoscenza del rispettivo operatore o chirurgo. Radiochirurghi [4].
La radiochirurgia è una terapia puramente ambulatoriale che viene eseguita in una sola seduta. Rispetto a tutte le altre forme di terapia, questa è di gran lunga la più delicata per i pazienti affetti da carcinoma, già molto gravati.
Irradiazione cerebrale convenzionale parziale o totale
L’irradiazione convenzionale del cervello intero è la classica forma di terapia non locale per le metastasi cerebrali. Nonostante la riduzione della dose e l’ottimizzazione del frazionamento, l’irradiazione del cervello intero è ancora associata a un tasso relativamente alto di sviluppo di demenza successiva. Spesso, questo sviluppo inizia già un anno dopo l’irradiazione. In primo luogo, quindi, l’uso dell’irradiazione del cervello intero dovrebbe essere limitato alle metastasi cerebrali da cancro al polmone non a piccole cellule, ai casi di meningite carcinomatosa, ai pazienti con un’aspettativa di vita inferiore a un anno e ai pazienti con un numero elevato di metastasi cerebrali. La combinazione con la radiochirurgia non è giustificata, in quanto l’aspettativa di vita non viene prolungata e ci si deve aspettare uno sviluppo precoce della demenza. A causa del rischio relativamente elevato di sviluppo di demenza, l’irradiazione cerebrale parziale è più comunemente eseguita nel post-operatorio.
Più di un terzo dei pazienti sviluppa di nuovo metastasi cerebrali dopo la radioterapia cerebrale integrale. La radiazione, quindi, non protegge da un nuovo attacco al sistema nervoso centrale. In questa forma di terapia non locale, viene irradiato un volume del sistema nervoso centrale di circa 1500 cc per trattare un volume di metastasi pari a pochi per mille di questo volume.
Chemioterapia
La chemioterapia è più probabile che venga presa in considerazione sotto forma di applicazione intratecale nella meningite carcinomatosa. Il trattamento delle metastasi cerebrali con la chemioterapia non ha lo stesso successo della chirurgia, della radiochirurgia o della radioterapia. La temozolomide, che agisce anche come radiosensibilizzatore durante la radioterapia, viene occasionalmente utilizzata come chemioterapia adiuvante. A questo proposito, si raccomanda la buona revisione oncologica di Péus e Hofer [5].
Il momento migliore per la terapia
Si dovrebbe evitare un’inutile perdita di tempo, poiché le metastasi cerebrali diventeranno inevitabilmente più grandi, rendendo meno probabile l’uso della forma più delicata di terapia.
Sequenza delle diverse terapie
Se si prende in considerazione la radiochirurgia, questa deve essere utilizzata per prima. L’uso della radiochirurgia per le recidive del tumore dopo l’irradiazione del cervello intero è meno favorevole, poiché la radionecrosi con edema cronico e la dipendenza da steroidi associata si verificano più frequentemente. Se si verificano recidive del tumore dopo la radiochirurgia, si deve valutare se è indicato un altro intervento di radiochirurgia o di irradiazione del cervello intero in una seconda fase. Di norma, i trattamenti radiochirurgici ripetuti sono ben fattibili e sono anche esplicitamente desiderati dai pazienti con un buon Karnofsky Performance Score (KPS) (Fig. 4).
Previsioni
I fattori prognostici per l’aspettativa di vita dopo la radiochirurgia sono stati studiati al meglio [6]. Un’influenza favorevole sulla prognosi, confermata statisticamente, è un KPS >70 al momento della radiochirurgia, un carcinoma bronchiale e mammario come tumore primario, un basso numero di metastasi cerebrali, un basso volume tumorale e una malattia extracranica inattiva.
Controlli di avanzamento
In vista del prolungamento dell’aspettativa di vita e della buona qualità di vita con una terapia tempestiva e aggressiva delle metastasi cerebrali, i seguenti aspetti stanno acquisendo importanza: controlli adeguati dei progressi della risonanza magnetica e conservazione delle capacità cognitive. Con un attento monitoraggio e, se necessario, un intervento tempestivo, i pazienti con metastasi cerebrali di solito non muoiono più per la metastasi cerebrale, ma per la malattia di base progressiva. In singoli casi, si può addirittura parlare di una terapia curativa e non più di una terapia palliativa (Fig. 5).
Letteratura:
- Salvetti DJ, et al: Chirurgia Gamma Knife per il trattamento di 5-15 metastasi al cervello. J Neurosurg 2013; 118: 1250-1257.
- Yamamoto M, et al: Uno studio case-matched di radiochirurgia stereotassica per i pazienti con metastasi cerebrali multiple: confronto dei risultati del trattamento per 1-4 vs ≥5 tumori. J Neurosurg 2013; 118: 1258-1268.
- Chang EL, et al: Neurocognizione nei pazienti con metastasi cerebrali trattati con radiochirurgia o radiochirurgia più irradiazione del cervello intero: uno studio controllato randomizzato. Lancet Oncol 2009; 10(11): 1037-1044.
- Mindermann T: Gamma Knife, CyberKnife o collimatore micro-multileaf LINAC per la radiochirurgia intracranica? Acta Neurochir 2015; 157: 557-558.
- Péus D, Hofer S: Metastasi cerebrali: Valutazione prognostica e strategie terapeutiche. Switzerland Med Forum 2013; 13: 593-597.
- Serizawa T, et al: Test di diversi sistemi di classificazione delle metastasi cerebrali nella radiochirurgia stereotassica: RPA, SIR, BSBM, GPA e RPA modificato del Radiation Therapy Oncology Group. J Neurosurg 2012; 117(Suppl): 31-37.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(7): 9-13
