La quête de l’individualité était au cœur du congrès d’oncologie et d’hématologie qui s’est tenu cette année en Suisse. Ce changement de paradigme devrait changer la vie des patients et redéfinir le traitement du cancer. Les progrès de la génomique, de la biologie moléculaire et de l’analyse des données peuvent être utilisés pour personnaliser les traitements en fonction des profils génétiques et moléculaires uniques de la tumeur de chaque personne atteinte.
Les concentrés plaquettaires sont essentiels pour le traitement de la thrombocytopénie sévère, particulièrement fréquente en onco-hématologie. Actuellement, les plaquettes sont obtenues exclusivement à partir de dons de sang, mais leur courte durée de conservation (5 à 7 jours) entraîne d’importantes difficultés d’approvisionnement, notamment en période de crise sanitaire ou de vacances. Pour remédier à ces contraintes, une méthode a été mise au point pour obtenir des plaquettes à partir d’une lignée de cellules mégacaryocytaires génétiquement modifiées, obtenues à partir de cellules hématopoïétiques CD34+ adultes, en utilisant un bioréacteur rotatif modifié [1]. Les cellules hématopoïétiques CD34+ ont été isolées à partir de sang périphérique mobilisé par le G-CSF provenant de donneurs adultes. Ces cellules ont été transduites avec plus de 40 combinaisons de gènes différentes contrôlées par la doxycycline. Les cellules ont été cultivées dans des milieux sans sérum pour l’expansion et différenciées en mégacaryocytes (MK) en l’absence de doxycycline. Les mégacaryocytes dérivés ont été analysés par cytométrie de flux pour les principaux marqueurs de surface, notamment GPIIIa, GPIIb, GPIb et GPVI. Les cellules CD34+ transduites avec des membres spécifiques de la famille de gènes Homeobox ont montré une capacité de culture à long terme (jusqu’à 4 mois) et un potentiel de différenciation mégacaryocytaire. Les mégacaryocytes produits à partir de la masse cellulaire ont exprimé des marqueurs GPIIIa+GPIb+ et GPVI+GPIIb+ et sont polyploïdes. Les particules de type plaquette générées dans le bioréacteur d’HemostOD étaient intactes et fonctionnelles et ont montré une expression de GPIIIa+GPIb+CalceinAM+ et une liaison au fibrinogène après activation par la convulxine ou la thrombine.
Thérapie par cellules CAR-T dans la LAM
Jusqu’à présent, le développement de la thérapie cellulaire par récepteur antigénique chimérique (CAR) pour la LAM s’est heurté à des difficultés. Récemment, CD70 s’est révélé être une cible attrayante en raison de son expression différente dans l’hématopoïèse maligne et normale, de son rôle évident dans la biologie de la LAM et de son profil de sécurité convaincant. En conséquence, une approche rationnelle a été adoptée pour générer de nouveaux CD70-CARs avec une efficacité accrue contre la LAM [2]. Pour déterminer la composition optimale de la structure CAR, le domaine extracellulaire du ligand naturel CD27 a été apparié avec différents domaines hinge, transmembranaires (TM) et endodomaines, puis codé dans un vecteur lentiviral de troisième génération. Pour optimiser l’interface de liaison CD27-CD70, des calculs de conception de protéines ont été effectués à l’aide d’algorithmes physiques et d’apprentissage en profondeur. Les cellules CAR-T produites selon un protocole compatible avec les bonnes pratiques de fabrication ont été soumises à un test de cytotoxicité séquentiel en co-culture avec des cellules LAM CD70+ MOLM-13.GFP-ffLuc. L’activité anti-leucémique in vivo a été évaluée dans un modèle de xénogreffe de MOLM-13.GFP-ffLuc ou dans un modèle de xénogreffe dérivé de patients CD70low. Un criblage hors cible du candidat final a été effectué à l’aide de la technologie Retrogenix Cell Microarray.
Parmi les quatre assemblages CAR testés, l’un d’entre eux a montré une destruction robuste des cellules de LMA avec une production d’IFNγ et d’IL-2 significativement plus élevée in vitro. À des doses non curatives, la construction a fortement supprimé la croissance de la leucémie et amélioré la survie globale des souris in vivo. Au total, 32 variants modulés par affinité avec une interface de liaison optimisée ont été sélectionnés à partir de conceptions calculées et ont fait l’objet d’une étude fonctionnelle. Deux variants ont été identifiés avec une meilleure efficacité que la construction parentale en, accompagnée d’une persistance à long terme des cellules CAR-T fonctionnelles. Un criblage hors cible du variant le plus efficace contre 6500 protéines humaines n’a pas montré d’interactions hors cible. Ces données montrent qu’il est possible d’intégrer la conception de protéines assistée par ordinateur dans le développement de CAR afin d’identifier des candidats efficaces et d’effectuer une meilleure sélection de molécules pour la traduction clinique.
Patients âgés atteints de lymphome non hodgkinien
Comme les patients vivent de plus en plus longtemps, le phénomène du vieillissement représente un défi majeur dans le traitement du cancer. Cela est particulièrement vrai pour les patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH), dont l’âge moyen au moment du diagnostic est d’environ 70 ans. Une étude a examiné les résultats des patients âgés traités en cabinet pour un LNH [3]. Elle a montré qu’il était possible d’obtenir un profil de toxicité favorable chez les patients âgés traités pour un LNH en adaptant l’intensité du traitement. Un tel ajustement permet de proposer plusieurs lignes de traitement, indépendamment de l’âge, mais en se basant sur le score CIRS-G. Les patients peuvent ainsi bénéficier d’une meilleure qualité de vie.
Congrès : 7e Congrès suisse d’oncologie et d’hématologie (SOHC)
Littérature :
- Humbert M, et al. : Génération de plaquettes fonctionnelles à partir d’une ligne de cellules mégacaryocytaires dérivée de cellules hématopoïétiques CD34+ adultes en utilisant un bioréacteur à lit tournant modifié. Abstract 377. 7th Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC), novembre 20-22, 2024.
- Que T, et al : Potency tuned novel CD70 CAR-T cells with a computationally designed CD27 : CD70 binding interface for acute myeloid leukemia. Abstract 442. 7th Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC), novembre 20-22, 2024.
- Nasrinfar K, et al : Les patients âgés atteints de lymphome non hodgkinien reçoivent autant de lignes de traitement que les plus jeunes par le biais d’un ajustement, dans un cadre de vie réel. Abstract 395. 7th Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC), novembre 20-22, 2024.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024 ; 12(6) : 20 (publié le 11.12.24, ahead of print)
