La búsqueda de la individualidad fue el tema central del Congreso de Oncología y Hematología celebrado este año en Suiza. Este cambio de paradigma está llamado a cambiar la vida de los pacientes y a redefinir el tratamiento del cáncer. Los avances en genómica, biología molecular y análisis de datos pueden utilizarse para adaptar los tratamientos a los perfiles genéticos y moleculares únicos del tumor de cada paciente.
Los concentrados de plaquetas son cruciales para el tratamiento de la trombocitopenia grave, especialmente frecuente en onco-hematología. En la actualidad, las plaquetas se obtienen exclusivamente de donaciones de sangre, pero su corta vida útil (5-7 días) provoca una importante escasez de suministros, especialmente durante las crisis sanitarias o los periodos vacacionales. Para superar estas limitaciones, se ha desarrollado un método para obtener plaquetas a partir de una línea celular de megacariocitos modificada genéticamente y derivada de células hematopoyéticas CD34+ adultas mediante un biorreactor rotatorio modificado [1]. Las células hematopoyéticas CD34+ se aislaron de sangre periférica de donantes adultos movilizada con G-CSF. Estas células se transdujeron con más de 40 combinaciones de genes diferentes dirigidos por doxiciclina. Las células se cultivaron en medios libres de suero para su expansión y se diferenciaron en megacariocitos (MK) en ausencia de doxiciclina. Los megacariocitos derivados se analizaron mediante citometría de flujo para detectar marcadores de superficie clave, como GPIIIa, GPIIb, GPIb y GPVI. Las células CD34+ transducidas con miembros específicos de la familia de genes homeobox mostraron viabilidad en cultivo a largo plazo (hasta 4 meses) y potencial de diferenciación megacariocítica. Los megacariocitos generados a partir de la masa celular expresaron marcadores GPIIIa+GPIb+ y GPVI+GPIIb+ y son poliploides. Las partículas similares a las plaquetas generadas en el biorreactor HemostOD estaban intactas y eran funcionales y mostraron expresión de GPIIIa+GPIb+CalceinAM+ y unión a fibrinógeno tras la activación con convulxina o trombina.
Terapia celular CAR-T para la LMA
El desarrollo de la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) para la LMA ha tropezado hasta ahora con dificultades. Recientemente, CD70 ha surgido como una diana atractiva debido a su expresión diferencial en la hematopoyesis maligna y normal, su papel evidente en la biología de la LMA y su convincente perfil de seguridad. En consecuencia, se adoptó un enfoque racional para generar nuevos CAR de CD70 con mayor eficacia contra la LMA [2]. Para determinar la composición óptima de la estructura del CAR, se emparejó el dominio extracelular del ligando natural CD27 con diferentes dominios bisagra, transmembrana (TM) y endodominio y se codificó en un vector lentiviral de tercera generación. Se realizaron cálculos de diseño de proteínas mediante algoritmos físicos y basados en el aprendizaje profundo para optimizar la interfaz de unión CD27-CD70. Se analizó la citotoxicidad de las células CAR-T producidas mediante un protocolo compatible con las buenas prácticas de fabricación en un ensayo de muerte secuencial en cocultivo con células LMA CD70+ MOLM-13.GFP-ffLuc. La actividad antileucémica in vivo se evaluó en un xenoinjerto MOLM-13.GFP-ffLuc o en un modelo de xenoinjerto CD70low derivado de paciente. Se realizó un cribado off-target del candidato final utilizando la tecnología Retrogenix Cell Microarray.
De los cuatro ensamblajes CAR probados, uno mostró una destrucción robusta de las células de LMA con una producción significativamente mayor de IFNγ e IL-2 in vitro. A dosis no curativas, el constructo suprimió fuertemente el crecimiento de la leucemia y mejoró la supervivencia global de los ratones in vivo. Se seleccionaron 32 variantes de afinidad modulada con interfaz de unión optimizada a partir de diseños computacionales y se probaron funcionalmente. Se identificaron dos variantes con mejor eficacia que el constructo parental en, acompañadas de la persistencia a largo plazo de células CAR-T funcionales. Un cribado off-target de la variante más eficaz frente a 6500 proteínas humanas no mostró interacciones off-target. Los datos demuestran que es posible integrar el diseño computacional de proteínas en el desarrollo de CAR para identificar candidatos eficaces y seleccionar mejor las moléculas para su traslación clínica.
Pacientes mayores con linfoma no Hodgkin
Dado que los pacientes viven cada vez más años, el fenómeno del envejecimiento plantea un reto importante en el tratamiento del cáncer. Esto es especialmente cierto en el caso de los pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH), en los que la edad media en el momento del diagnóstico ronda los 70 años. Un estudio analizó los resultados de los pacientes de edad avanzada tratados por LNH en la clínica [3]. Se descubrió que puede conseguirse un perfil de toxicidad favorable en los pacientes de edad avanzada tratados por LNH ajustando la intensidad del tratamiento. Dicho ajuste permite múltiples líneas de tratamiento independientemente de la edad, pero basándose en la puntuación CIRS-G.
Congreso: 7º Congreso Suizo de Oncología y Hematología (SOHC)
Literatura:
- Humbert M, et al: Generación de plaquetas funcionales a partir de una línea celular de megacariocitos de ingeniería derivada de células hematopoyéticas CD34+ adultas utilizando un biorreactor de lecho rotatorio modificado. Resumen 377.7º Congreso Suizo de Oncología y Hematología (SOHC), 20-22 de noviembre de 2024.
- Que T, et al: Potency tuned novel CD70 CAR-T Cells with a computationally designed CD27: CD70 binding interface for acute myeloid leukaemia. Resumen 442.7º Congreso Suizo de Oncología y Hematología (SOHC), 20-22 de noviembre de 2024.
- Nasrinfar K, et al: Los pacientes de edad avanzada con linfoma no Hodgkin reciben tantas líneas de tratamiento como los más jóvenes mediante ajuste, en un entorno real. Resumen 395.7º Congreso Suizo de Oncología y Hematología (SOHC), 20-22 de noviembre de 2024.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(6): 20 (publicado el 11.12.24, antes de impresión)
