Large éventail de troubles de la kératinisation d’origine génétique

Les ichtyoses comprennent un groupe hétérogène de maladies cutanées héréditaires rares dont la classification peut s’avérer difficile. En conséquence, l’établissement rapide d’un diagnostic et la mise en place d’un traitement constituent un défi dans la pratique clinique quotidienne. Des experts en génodermatoses de la Clinique des maladies de la peau de l’Hôpital universitaire de Münster ont résumé les caractéristiques dermatopathologiques des différents sous-types d’ichtyose dans un article de synthèse. La revue a été publiée dans la revue Dermatopathology.

Toutes les ichtyoses (du grec “ichthys”=poisson) ont en commun des défauts dans des composants clés de la barrière épidermique, ce qui se traduit par un trouble de la kératinisation de la peau. Cela se manifeste par une desquamation visible et/ou des hyperkératoses de la peau, dont le degré clinique et l’étiologie sont hétérogènes. Des cloques et des composants inflammatoires peuvent également se produire. L’évolution dépend du type d’ichtyose et des éventuelles complications (par ex. prurit, infections cutanées).

ichtyose vulgaire

L’ichtyose vulgaire à transmission autosomique semi-dominante est la forme la plus courante d’ichtyose [2]. Elle se développe généralement au cours de la première année de vie et se manifeste par une peau sèche ou des squames fines gris clair (Fig. 1) et une hyperlinéarité palmoplantaire.

Histologie: un trait histologique caractéristique est un stratum granulosum fortement réduit, souvent totalement absent. Le stratum corneum présente une légère orthohyperkératose compacte (figure 2). On observe également souvent une hyperkératose des follicules pileux et des acrosyringies. L’épiderme peut être légèrement élargi mais aussi atrophié. De légers infiltrats lymphocytaires périvasculaires apparaissent sporadiquement dans le derme. L’immunohistochimie permet de quantifier un déficit en filaggrine, qui est corrélé au nombre de mutations dans le gène de la filaggrine et donc à la sévérité de l’ichtyose. D’un point de vue ultrastructurel, il existe un défaut des granules de kératohyaline, qui apparaissent réduits et friables.

Ichthyoses congénitales autosomiques récessives

Les ichtyoses congénitales autosomiques récessives (ARCI) constituent un groupe génétiquement hétérogène d’ichtyoses non syndromiques dont la sévérité est très variable. Les formes d’ARCI sont causées par différentes mutations et comprennent l’ichtyose lamellaire, l’érythrodermie ichtyosiforme congénitale et le sous-type le plus grave mais le plus rare, l’ichtyose arlequin [3]. Les nouveau-nés peuvent naître avec un stratum corneum tendu et brillant, ce qui s’accompagne d’un ectropion, d’une éclaboussure, d’une perte de liquide et d’une dérégulation thermique, et entraîne des complications potentiellement mortelles. Cependant, la caractéristique clinique d’une membrane collodion est également observée dans d’autres ichtyoses [4]. Plus tard, la membrane colloïdale est remplacée par des squames brun foncé, adhérentes et en forme de plaques(ichtyose lamellaire classique ; figure 3) ou par une fine squame blanchâtre sur une peau rouge (érythrodermie ichtyosiforme congénitale non bulleuse).

Histologie: on observe une orthohyperkératose compacte, un stratum granulosum légèrement élargi, une acanthose et une papillomatose de l’épiderme. Dans le corps papillaire, les vaisseaux apparaissent dilatés et spiralés, et les infiltrats lymphocytaires sont rares ou faibles (Fig. 4) [5].

Ichthyose kératinopathique

L’ichtyose épidermolytique est due à des mutations de la kératine 1 ou de la kératine 10 et est donc classée comme une ichtyose kératinopathique [4]. Les nouveau-nés présentent une érythrodermie avec parfois des cloques prononcées et, plus tard, des hyperkératoses (épineuses) se développent, de préférence sur les extrémités (Fig. 5). Les patients porteurs de mutations de la kératine 1 présentent également une kératose palmoplantaire, qui n’apparaît pas chez les patients porteurs de mutations de la kératine 10, car cette kératine n’y est pas exprimée [6].

Histologie: il existe une orthohyperkératose et une acanthose massives de l’épiderme. Les kératinocytes suprabasaux présentent une vacuolisation et des granules hyperéosinophiles distincts. Dans le stratum granulosum, les granules de kératohyaline sont grossiers et irréguliers. Les frontières entre les kératinocytes sont mal délimitées et des fissures et des bulles apparaissent. De petits infiltrats lymphocytaires peuvent apparaître dans le derme [7].

En microscopie électronique, les granules hyperéosinophiles correspondent à des amas du squelette de la kératine. Un effondrement des kératines mutantes provoque l’aspect vacuolaire du cytoplasme et entraîne une instabilité mécanique.

Erythrokératodermie

Les érythrokératodermies se caractérisent par des kératoses érythémateuses localisées sur le corps et sont aujourd’hui classées dans le groupe des ichtyoses [4]. Elles sont dues à des mutations des gènes de la connexine 31 (GJB3) et de la connexine 30.3 (GJB4). Les connexines sont des protéines transmembranaires présentes dans les jonctions gap, indispensables à la communication intercellulaire et donc à la différenciation épidermique [8]. L’érythrokératodermie variable à transmission autosomique dominante (syndrome de Mendes-da-Costa) se manifeste d’abord par des érythèmes migrants à grain fin, puis par des kératoses persistantes. L’expression varie entre l’intra et l’inter-familial, et parfois on ne trouve que des kératoses circonscrites dans des zones de la plante des pieds exposées à la pression.

Histologie: Histologiquement, l’épiderme présente une acanthose et une surface ondulée avec une hyperkératose, une parakératose focale, des kératinocytes dyskératosiques et un stratum granulosum préservé. Un infiltrat lymphocytaire périvasculaire superficiel peut être présent (figure 6). Dans l’ensemble, les modifications histologiques mentionnées sont très variables, ce qui rend le diagnostic difficile. Le déficit de la connexine concernée est facilement visible en immunohistochimie ; parallèlement, l’expression compensatoire de la connexine 43 est augmentée.

Syndrome KID et syndrome HID

Le syndrome de surdité par kératite ichtyosique (KID) et le syndrome de surdité par hystrix-like ichtyosique (HID) sont différentes formes d’ichtyose héréditaire autosomique dominante causée par la mutation de la connexine 26 [9]. Comme cette connexine remplit des fonctions importantes dans l’oreille interne, il existe également une perte auditive neurosensorielle. Les patients atteints du syndrome KID développent des plaques hyperkératosiques verruqueuses bien délimitées sur le visage et les extrémités ; dans le cas du syndrome HID, l’ichtyose généralisée hystrixique prédomine. Dans le cadre de cette ichtyose syndromique, on observe une kératite, une alopécie, une dystrophie des ongles, des anomalies dentaires ou une hypohidrose, ainsi qu’un risque accru d’infection et de carcinome.

Histologie: l’épiderme est acanthotique et présente un aspect partiellement verruciforme. Le stratum corneum hyperkératosique contient des parakératoses avec de grands restes de noyaux ronds et parfois des cellules d’ombre avec des noyaux vacuolisés (Fig. 7). Les kératinocytes dyskératosiques avec halo périnucléaire (“bird’s eye”) apparaissent comme le critère dominant. Le stratum granulosum peut être absent ou très développé. Dans certains cas, des infiltrats lymphocytaires denses sous-épidermiques apparaissent. Les ouvertures des follicules pileux et des glandes sudoripares sont fortement kératinisées. Les glandes sudoripares peuvent être réduites et atrophiées. Les carcinomes épidermoïdes hautement différenciés peuvent également apparaître à un jeune âge [7].

Syndrome de Netherton

Le syndrome de Netherton autosomique récessif est dû à une mutation du gène SPINK5 codant pour LEKTI (“lymphoepithelial Kazal-type related inhibitor”), un inhibiteur important de la sérine protéase de l’épiderme et du thymus [10]. Les patients naissent avec une érythrodermie prononcée, qui évolue souvent plus tard vers un érythème annulaire avec des lignes et des zones squameuses circulaires typiques (“ichtyose linéaire circonférentielle”). (Fig. 8). Par la suite, des cheveux cassants (“cheveux de bambou”, trichorrhexis invaginata), des allergies de type 1, des taux élevés d’IgE et une hyperéosinophilie, ainsi qu’une immunodéficience et une entéropathie peuvent apparaître, qui peuvent s’accompagner d’un retard de développement massif, surtout au cours de la première année de vie. Les troubles électrolytiques et la septicémie représentent un risque mortel pour les nourrissons.

Histologie: il existe une hyperplasie psoriasiforme avec un stratum corneum modérément élargi avec une parakératose focale et des accumulations de neutrophiles. Le stratum granulosum est absent ou très réduit. Le derme papillaire est élargi et contient des vaisseaux dilatés et des infiltrats inflammatoires avec des lymphocytes, des neutrophiles et des granulocytes éosinophiles (Fig. 9). Cependant, on observe parfois des modifications histologiques, comme dans la dermatite atopique. En immunohistochimie, la coloration pour LEKTI est typiquement absente dans l’épiderme et les follicules pileux [11].

“Syndrome de la peau exfoliée

Le syndrome de la peau qui pèle est une forme inflammatoire rare d’ichtyose. Dès la naissance, on observe un érythème généralisé avec décollement superficiel de la peau, qui persiste toute la vie avec des variations saisonnières (figure 10). En outre, un décollement épisodique des plaques unguéales (onychomadèse) peut se produire. L’état des cheveux est sans particularité, à l’exception d’une légère épilation temporaire des poils fins [12]. Il existe des mutations dans le gène CDSN qui code pour la protéine cornéodesmosine. La cornéodesmosine est une importante protéine d’adhésion exprimée dans les sections extracellulaires des desmosomes du stratum corneum de l’épiderme ainsi que dans la gaine interne de la racine des follicules pileux. D’un point de vue ultrastructurel, on observe un détachement des cornéocytes intacts du stratum granulosum (clivage extracellulaire) [12,13]. Un dysfonctionnement concomitant de la barrière entraîne une inflammation avec des démangeaisons massives, de l’urticaire, un angio-œdème, des allergies alimentaires et de l’asthme avec des taux élevés d’IgE et une éosinophilie dans le sang.

Histologie: l’épiderme est hyperplasique et présente des réticulations marquées. Il existe une légère hyperkératose avec parakératose focale et stratum granulosum aminci. Certaines biopsies montrent un décollement focal du stratum corneum, et dans certains cas, le stratum corneum est complètement absent. Cependant, ces changements ne sont pas toujours visibles sur une coupe de paraffine. Il existe des infiltrats lymphocytaires superficiels et périvasculaires avec des neutrophiles isolés, que l’on retrouve également dans le stratum corneum. Le corps papillaire est allongé et œdémateux, les vaisseaux ne sont pas dilatés [5]. En immunohistochimie, la coloration de la cornéodesmosine [12] est absente du stratum corneum.

Syndrome de CHILD

Le syndrome CHILD (“Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform nevus and Limb Defects”) est une génodermatose héréditaire liée au chromosome X dominant, caractérisée par des lésions inflammatoires et squameuses unilatérales de la peau et des malformations ipsilatérales des organes internes et des membres. qui est généralement mortelle pour les descendants mâles. Elle se caractérise par des lésions inflammatoires unilatérales de la peau, souvent cireuses et jaunes, qui apparaissent principalement dans les grands fléchisseurs et la région péri-génitale [7,14]. Les symptômes extracutanés vont d’une discrète hypoplasie des membres à de graves déformations. Les cas monosymptomatiques sont souvent mal diagnostiqués comme psoriasis ou ILVEN (naevus épidermique inflammatoire linéaire verruqueux) [23]. Ce trouble est causé par des mutations nonsense ou missense dans le gène dit NSDHL [16,17].

Histologie: on observe un épiderme hyperplasique avec des réticulations allongées et une orthohyperkératose marquée avec parakératose focale. Le stratum granulosum peut être prononcé dans certaines zones, ou au contraire être absent. Un infiltrat lymphocytaire périvasculaire et des macrophages xanthomateux sont visibles dans le corps de la papille [5].

Syndrome SAM

Le syndrome SAM (“Severe dermatitis, multiple allergies, metabolic wasting syndrome”) a été décrit en 2013 par Samuelov et al. a été identifiée comme une génodermatose grave, potentiellement mortelle, causée par une mutation dans la desmogléine-1 (DSG1) ou dans la desmoplakine [18,19]. La maladie est transmise selon un mode autosomique récessif. Cliniquement, les nouveau-nés présentent une érythrodermie ichtyosiforme, similaire à celle de l’ichtyose lamellaire autosomique récessive, du syndrome de Netherton ou du syndrome de la peau qui pèle. Les autres symptômes sont le prurit, l’hypotrichose, les allergies alimentaires, la dysphagie, la diminution de la croissance et les infections cutanées et respiratoires récurrentes. A des degrés divers, on observe des pustules, des kératoses palmoplantaires, une onychodystrophie, des anomalies dentaires, des anomalies cardiaques et une œsophagite à éosinophiles. Il existe une variabilité inter- et intrafamiliale marquée [20]. L’inflammation concomitante peut être expliquée par une activité pro-inflammatoire dans les kératinocytes en relation avec une fonction de barrière perturbée et un blocage régulé à la baisse des voies de transduction du signal [15,21,22]. Comme pour le syndrome de Netherton, les thérapies anti-inflammatoires à base de produits biologiques améliorent le tableau clinique.

Histologie: il s’agit d’une dermatite lymphocytaire superficielle avec un épiderme hyperplasique, une parakératose et des granulocytes neutrophiles, qui rappelle la dermatite psoriasiforme. Cependant, les espaces intercellulaires élargis dans l’épiderme sans formation de bulles sont typiques (Fig. 11). Les absences sont l’œdème intracellulaire de l’épiderme (dermatite spongieuse), l’arrondissement des kératinocytes et la pycnose des noyaux (pemphigus), l’hyperéosinophilie du cytoplasme (maladie de Darier ou de Hailey-Hailey), les modifications nucléaires viropathiques (herpès).

Littérature :

1. Metze D, Traupe H, Süssmuth K: Ichthyoses – A Clinical and Pathological Spectrum from Heterogeneous Cornification Disorders to Inflammation. Dermatopathology. 2021; 8(2): 107–123. www.mdpi.com/2296-3529/8/2/17,(dernière consultation 06.04.2023)
2. Majmundar VD, Baxi K: Hereditary and Acquired Ichthyosis Vulgaris. In Treasure Island (FL).; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021.
3. Hotz A, et al.: Meta-Analysis of Mutations in ALOX12B or ALOXE3 Identified in a Large Cohort of 224 Patients. Genes 2021; 12: 80
4. Oji V, et al.: JAAD 2010; 63: 607–641.
5. Metze D: Disorders of Keratinization. In McKee’s Pathology of the Skin, 5^th ed.; 2-Volume-Set; Calonje E, et al. (Eds.); Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2019; Volume 1, Chapter 3; pp. 53–117.
6. Rothnagel JA, et al.: Science 1992; 257: 1128–1130.
7. Oji V, Metze D, Traupe H: Inherited disorders of cornification. In Rook’s Textbook of Dermatology, 9th ed.; Burns T, (Eds.); Wiley-Blackwell: Hoboken, NJ, USA, 2016; Volume 2, Part 6; Chapter 65; pp. 1–75.
8. Avshalumova L, Fabrikant J, Koriakos A: J Dermatol 2014; 53: 192–205.
9. van Geel M, et al.: BJD 2002; 146: 938–942.
10. Chavanas S, et al.: Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome. Nat Genet 2000; 25: 141–142.
11. Leclerc-Mercier S, et al.: Am J Dermatopathol 2016; 38: 83–91.
12. Oji V, et al.: Am J Hum Genet 2010; 87: 274–281.
13. Süßmuth K, et al.: JDDG 2020; 18: 225–243.
14. Ramphul K, Kota V, Mejias SG: Child Syndrome. In Treasure Island (FL); StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021
15. Polivka L, et al.: JACI 2018; 142: 702–706.e7.
16. Bergqvist C, et al.: Am J Med Genet A 2018; 176: 733–738.
17. König A, et al.: Am J Med Genet 2000; 90: 339–346.
18. Samuelov L, et al.: Nat Genet 2013; 45: 1244–1248.
19. McAleer MA, et al.: JACI 2015; 136: 1268–1276.
20. Taiber S, et al.: Exp Dermatol 2018; 27: 787–790.
21. Hammers CM, Stanley JR: J Clin Investig 2013; 123: 1419–1422.
22. Ishida-Yamamoto A, Igawa S: J Dermatol Sci 2014; 74: 99–105.
23. Happle R, Koch H, Lenz W: Eur J Pediatr 1980; 134: 27–33.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(2): 42–44