Ampio spettro di disturbi genetici della cornificazione

Le ittiosi comprendono un gruppo eterogeneo di rare malattie cutanee ereditarie, la cui classificazione può risultare difficile. Di conseguenza, la diagnosi rapida e l’inizio della terapia sono una sfida nella pratica clinica quotidiana. Gli esperti della Clinica di Malattie della Pelle dell’Ospedale Universitario di Münster, specializzati in genodermatosi, hanno riassunto le caratteristiche dermatopatologiche dei diversi sottotipi di ittiosi in un articolo riassuntivo. La revisione è apparsa sulla rivista Dermatopathology.

Tutte le ittiosi (in greco “ichthys”=pesce) hanno in comune difetti nei componenti chiave della barriera epidermica, con conseguente disturbo di cornificazione della pelle. Si manifesta con una visibile desquamazione e/o ipercheratosi della pelle, con espressione clinica ed eziologia eterogenee. Possono verificarsi anche vesciche e componenti infiammatorie. Il decorso dipende dal tipo di ittiosi e dalle possibili complicazioni (ad esempio, prurito, infezioni cutanee).

Ittiosi vulgaris

L’ittiosi vulgaris, ereditata in modo autosomico semidominante, è la forma più comune di ittiosi [2]. Di solito si sviluppa durante il primo anno di vita e si manifesta con pelle secca o squame sottili grigio chiaro (Fig. 1) e iperlinearità palmoplantare.

Istologia: una caratteristica istologica è uno strato granuloso gravemente ridotto, spesso completamente assente. Lo strato corneo mostra una leggera orthohyperkeratosis compatta (Fig. 2) . Si riscontra spesso anche l’ipercheratosi dei follicoli piliferi e l’acrocianosi. L’epidermide può essere leggermente allargata, ma anche atrofica. Il derma mostra sporadici e lievi infiltrati linfocitari perivascolari. Dal punto di vista immunoistochimico, è possibile quantificare la carenza di filaggrina, che si correla con il numero di mutazioni nel gene della filaggrina e quindi con la gravità dell’ittiosi. A livello ultrastrutturale, c’è un difetto nei granuli di cheratohyalin, che appaiono ridotti nelle dimensioni e friabili.

Ittiosi congenite autosomiche recessive

Le ittiosi congenite autosomiche recessive (ARCI) rappresentano un gruppo geneticamente eterogeneo di ittiosi non sindromiche con gravità molto variabile. Le forme ARCI sono causate da mutazioni diverse e comprendono l’ittiosi lamellare, l’eritroderma ittiosiforme congenito e il sottotipo più grave ma raro dell’ittiosi arlecchino [3]. I neonati possono nascere con uno strato corneo stretto e lucido, che è associato a ectropion, eclabio, perdita di liquidi e disregolazione termica, con conseguenti complicazioni potenzialmente letali. Tuttavia, la caratteristica clinica di una membrana di collodio si osserva anche in altre ittiosi [4]. In seguito, la membrana di collodio viene sostituita da squame marrone scuro, aderenti, simili a placche(ittiosi lamellare classica; Figura 3) o da una sottile desquamazione biancastra sulla pelle arrossata (eritroderma ittiosiforme congenito non bolloso).

Istologia: c’è un’orthohyperkeratosis compatta, uno strato granuloso leggermente allargato, acantosi e papillomatosi dell’epidermide. Nel corpo papillare, i vasi appaiono dilatati e a spirale e gli infiltrati linfocitari sono scarsi o bassi (Fig. 4) [5].

Ittiosi cheratinopatica

L’ittiosi epidermolitica è dovuta a mutazioni della cheratina 1 o della cheratina 10 ed è quindi classificata come ittiosi cheratinopatica [4]. Nei neonati, si verifica un eritroderma con vesciche talvolta pronunciate, e in seguito si sviluppano ipercheratosi (a spillo), preferibilmente sulle estremità (Fig. 5). I pazienti con mutazioni della cheratina 1 presentano anche una cheratosi palmoplantare, che non si verifica nei pazienti con mutazioni della cheratina 10, in quanto questa cheratina non è espressa [6].

Istologia: c’è una massiccia orthohyperkeratosis e acantosi dell’epidermide. I cheratinociti soprabasali mostrano vacuolizzazione e granuli ipereosinofili distinti. Nello strato granuloso, i granuli di cheratohyalin sono grossolani e irregolari. I confini tra i cheratinociti sono poco delimitati e compaiono crepe e vesciche. Nel derma possono verificarsi infiltrati linfocitari più piccoli [7].

Al microscopio elettronico, i granuli ipereosinofili corrispondono a grumi dello scheletro di cheratina. Il collasso delle cheratine mutanti causa l’aspetto vacuolare del citoplasma e porta all’instabilità meccanica.

Eritrocheratoderma

L’eritrocheratoderma è caratterizzato da cheratosi eritematose localizzate sul corpo ed è ora classificato nel gruppo delle ittiosi [4]. Si basano su mutazioni dei geni della connexina 31 (GJB3) e della connexina 30.3 (GJB4). Le connexine sono proteine transmembrana nelle giunzioni gap che sono essenziali per la comunicazione intercellulare e quindi per la differenziazione epidermica [8]. L’eritrocheratoderma variabilis (sindrome di Mendes da Costa), ereditato in modo autosomico-dominante, si manifesta dapprima con eritemi vaganti e sottili e successivamente con cheratosi persistenti. L’espressione varia tra intra- e interfamiliare, e a volte si trovano solo cheratosi circoscritte sulle aree della pianta del piede esposte alla pressione.

Istologia: istologicamente, l’epidermide mostra acantosi e una superficie corrugata con ipercheratosi, parakeratosi focale, cheratinociti discheratotici e strato granuloso conservato. Può essere presente un infiltrato linfocitario perivascolare superficiale (Fig. 6). Nel complesso, i cambiamenti istologici citati sono molto variabili, il che complica la diagnosi. La carenza della connexina interessata può essere facilmente visualizzata nell’immunoistochimica; allo stesso tempo, l’espressione compensatoria della connexina 43 è aumentata.

Sindrome KID e sindrome HID

La sindrome della sordità da ittiosi da cheratite (sindrome KID) e la sindrome della sordità da ittiosi di tipo hystrix (sindrome HID) sono forme diverse di un’ittiosi ereditata in modo autosomico-dominante, causata da una mutazione della Connexina-26 [9]. Poiché questa connexina svolge funzioni importanti nell’orecchio interno, si verifica anche una perdita uditiva neurosensoriale. I pazienti con la sindrome KID sviluppano placche ipercheratotiche verrucose fortemente circoscritte sul viso e sulle estremità; nella sindrome HID predomina l’ittiosi generalizzata di tipo hystrix. Nel contesto di questa sindrome ittiosica, si verificano cheratite, alopecia, distrofia ungueale, anomalie dentali o ipoidrosi, nonché un aumento del rischio di infezioni e di carcinoma.

Istologia: l’epidermide è acantosa e ha un aspetto parzialmente verruciforme. Lo strato corneo ipercheratotico contiene parakeratosi con grandi resti nucleari rotondi e occasionalmente cellule ombra con nuclei vacuolati (Fig. 7) . I cheratinociti discheratotici con alone perinucleare (“occhio di uccello”) appaiono come criterio dominante. Lo strato granuloso può essere assente o fortemente pronunciato. In alcuni casi, si verificano infiltrati linfocitari densi subepidermici. Le aperture dei follicoli piliferi e delle ghiandole sudoripare sono altamente cheratinizzate. Le ghiandole sudoripare possono essere ridotte di dimensioni e atrofiche. I carcinomi a cellule squamose altamente differenziati possono verificarsi anche in giovane età [7].

Sindrome di Netherton

Nella sindrome di Netherton autosomica recessiva, c’è una mutazione del gene SPINK5, che codifica per LEKTI (“inibitore correlato al tipo Kazal linfoepiteliale”), un importante inibitore della serina proteasi dell’epidermide e del timo [10]. I pazienti nascono con un eritroderma pronunciato, che in seguito spesso si trasforma in un’oculite anulare con le tipiche linee e aree squamose a forma di anello (“ittiosi linearis circumflexa”). (Fig. 8). Nel decorso successivo, possono verificarsi capelli fragili (“capelli di bambù”, tricorressi invaginata), allergie di tipo 1, aumento dei livelli di IgE e ipereosinofilia, nonché immunodeficienza ed enteropatia, che possono essere accompagnate da un forte ritardo nello sviluppo, soprattutto nel primo anno di vita. I disturbi elettrolitici e la sepsi rappresentano un rischio fatale per i neonati.

Istologia: c’è un’iperplasia psoriasiforme con uno strato corneo moderatamente allargato con parakeratosi focale e accumuli di neutrofili. Lo strato granuloso è assente o gravemente ridotto. Il derma papillare è allargato e contiene vasi dilatati e infiltrati infiammatori con linfociti, neutrofili e granulociti eosinofili (Fig. 9) . A volte, tuttavia, si verificano cambiamenti istologici, come quelli riscontrati nella dermatite atopica. Dal punto di vista immunoistochimico, la colorazione di LEKTI è tipicamente assente nell’epidermide e nei follicoli piliferi [11].

“Sindrome della pelle desquamata

La sindrome della pelle desquamata è una rara forma infiammatoria di ittiosi. Fin dalla nascita, si osserva un eritema generalizzato con distacco superficiale della pelle, che persiste con variazioni stagionali per tutta la vita (Fig. 10). Inoltre, possono verificarsi distacchi episodici delle placche ungueali (onicomadi). Lo stato dei capelli è poco appariscente, a parte una leggera epilazione temporanea dei peli sottili [12]. Ci sono mutazioni nel gene CDSN, che codifica per la proteina corneodesmosina. La corneodesmosina è un’importante proteina di adesione espressa nelle sezioni extracellulari dei desmosomi nello strato corneo dell’epidermide e nella guaina interna delle radici dei follicoli piliferi. Dal punto di vista ultrastrutturale, c’è un distacco dei corneociti intatti dallo strato granuloso (scissione extracellulare) [12,13]. L’interruzione concomitante della barriera porta all’infiammazione con prurito massiccio, orticaria, angioedema, allergie alimentari e asma con aumento dei livelli di IgE ed eosinofilia nel sangue.

Istologia: l’epidermide è iperplastica e presenta creste di rete pronunciate. C’è una lieve ipercheratosi con parakeratosi focale e strato granuloso assottigliato. Alcune biopsie mostrano un distacco focale dello strato corneo, e in alcuni casi lo strato corneo è completamente assente. Tuttavia, questi cambiamenti non sono sempre visibili su una sezione di paraffina. Ci sono infiltrati linfocitari superficiali e perivascolari con singoli neutrofili che si trovano anche nello strato corneo. Il corpo papillare è allungato e edematoso, i vasi non sono dilatati [5]. Dal punto di vista immunoistochimico, la colorazione della corneodesmosina [12] è assente nello strato corneo.

Sindrome del bambino

La sindrome CHILD (“Emidisplasia congenita con nevo ittiosiforme e difetti degli arti”) è una genodermatosi dominante legata all’X con lesioni cutanee infiammatorie e squamose unilaterali e malformazioni omolaterali degli organi interni e delle estremità. che di solito è fatale per la prole maschile. È caratterizzata da lesioni cutanee infiammatorie unilaterali, spesso cerose e gialle, che si verificano principalmente nelle grandi flessioni e nella regione perianogenitale [7,14]. I sintomi extracutanei vanno dall’ipoplasia discreta degli arti a gravi deformità. I casi monosintomatici sono spesso diagnosticati erroneamente come psoriasi o ILVEN (nevo epidermico lineare verrucoso infiammatorio) [23]. Il disturbo è causato da mutazioni nonsense o missense nel cosiddetto gene NSDHL [16,17].

Istologia: c’è un’epidermide iperplastica con creste di rete allungate e un’orto-ipercheratosi pronunciata con parakeratosi focale. Lo strato granuloso può essere pronunciato in alcune aree, oppure può essere assente. Nel corpo papillare si nota un infiltrato linfocitario perivascolare e macrofagi xantomatosi [5].

Sindrome di SAM

La sindrome SAM (“Dermatite grave, allergie multiple, sindrome da deperimento metabolico”) è stata descritta nel 2013 da Samuelov et al. identificata come una genodermatosi grave, pericolosa per la vita, causata da una mutazione nella desmogleina-1 (DSG1) o nella desmoplasina [18,19]. La malattia è ereditata in modo autosomico recessivo. Clinicamente, i neonati presentano un eritroderma ittiosiforme, simile all’ittiosi lamellare autosomica recessiva, alla sindrome di Netherton o alla sindrome della “pelle che si sfalda”. Altri sintomi includono prurito, ipotricosi, allergie alimentari, disfagia, crescita ridotta e infezioni cutanee e respiratorie ricorrenti. Ci sono vari gradi di formazione pustolosa, cheratosi palmoplantari, onicodistrofia, anomalie dentali, anomalie cardiache ed esofagite eosinofila. Esiste una marcata variabilità interfamiliare e intrafamiliare [20]. L’infiammazione che l’accompagna può essere spiegata dall’attività proinfiammatoria nei cheratinociti associata alla compromissione della funzione di barriera e al blocco downregolato delle vie di trasduzione del segnale [15,21,22]. Analogamente alla sindrome di Netherton, le terapie antinfiammatorie con i biologici migliorano il quadro clinico.

Istologia: c’è una dermatite linfocitaria superficiale con epidermide iperplastica, parakeratosi e granulociti neutrofili che ricordano la dermatite psoriasiforme. Tuttavia, sono tipici gli spazi intercellulari dilatati nell’epidermide senza vesciche (Fig. 11) . Sono assenti l’edema intracellulare dell’epidermide (dermatite spugnosa), l’arrotondamento dei cheratinociti e la picnosi dei nuclei (pemfigo), l’ipereosinofilia del citoplasma (malattia di Darier o Hailey-Hailey), i cambiamenti nucleari viropatici (herpes).

Letteratura:

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