Des chercheurs du Fraunhofer ITEM, de la Medizinische Hochschule Hannover et de la FAU Erlangen-Nürnberg ont découvert une nouvelle voie régulatrice qui joue un rôle crucial dans la pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). L’accent est mis sur la protéine de liaison à l’ARN Quaking et son interaction fonctionnelle avec les micro-ARN. Les analyses in silico et in vitro ont mis en évidence un nouvel axe régulateur composé de micro-ARN-506 et de quaking, qui contribue à la pathogenèse de la FPI. L’étude a été publiée dans Nature Scientific Reports. Ces découvertes ouvrent de nouvelles options thérapeutiques pour la FPI, par exemple avec des agents thérapeutiques à ARN ou des “petites molécules”.
La fibrose pulmonaire idiopathique se caractérise par un remodelage progressif du tissu pulmonaire sous forme de tissu conjonctif, généralement sans cause apparente, en raison d’une réaction inflammatoire chronique. Les patients souffrent de plus en plus d’essoufflement, d’abord uniquement à l’effort, puis également au repos. C’est une maladie avec un mauvais pronostic de survie et des possibilités thérapeutiques limitées. Dans le but de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques améliorées pour le traitement de la FPI et d’autres indications fibrotiques, l’équipe de recherche dirigée par le professeur Thomas Thum, directeur du Fraunhofer ITEM et directeur de l’Institut des stratégies thérapeutiques moléculaires et translationnelles de la MHH, est à la recherche de nouveaux mécanismes et de nouvelles cibles moléculaires.
Coup de projecteur sur les protéines de liaison à l’ARN
Les protéines se liant à l’ARN ont été particulièrement ciblées par les chercheurs, car ces protéines, une fois liées à différents ARN cellulaires, effectuent une multitude de processus moléculaires, tels que l’épissage, le traitement, la localisation et la traduction de l’ARN. On sait que les protéines se liant à l’ARN ont une fonction régulatrice dans la fibrose cardiaque, où elles contribuent largement à l’activation des fibroblastes et à la cicatrisation des tissus. La protéine Quaking (QKI), qui se lie à l’ARN, est particulièrement intéressante à cet égard. Les chercheurs ont découvert que QKI est nettement moins exprimé chez les patients atteints de FPI que chez les personnes en bonne santé. QKI pourrait être une cible pour le traitement de la FPI – une restauration thérapeutique de l’expression de la protéine QKI pourrait être pertinente à cet égard. Dans leur travail, l’équipe de recherche a pu montrer que QKI est régulé par le microARN-506 (miARN-506). “Nous nous intéressons aux microARN depuis 15 ans dans le cadre de nos recherches cardiovasculaires, où ils agissent comme régulateurs de l’expression des protéines de quaking. Nous pouvons maintenant appliquer cette découverte aux poumons : nous avons pu identifier le micro-ARN-506 comme régulateur du quaking”, explique le professeur Thum.
Les miARN identifiés comme régulateurs des protéines QKI
Les miARN endogènes sont des ARN courts, hautement conservés et non codants qui jouent un rôle important dans le réseau complexe de régulation des gènes. Ils régulent l’expression des gènes de manière hautement spécifique au niveau post-transcriptionnel – ils inhibent l’expression des protéines en se liant à des ARNm cibles spécifiques dans la région non traduite en 3′. Pour un traitement de la FPI, l’inhibition des miARN pertinents qui régulent l’expression de QKI pourrait être une stratégie élégante pour restaurer la perte d’expression de la protéine QKI. Le professeur Thum et son équipe étudient actuellement des inhibiteurs de miARN pour le traitement des maladies cardiaques en phase avancée de développement préclinique ou clinique, et prévoient d’étendre les candidats prometteurs aux indications de fibrose pulmonaire.
La combinaison d’analyses in silico et in vitro identifie de nouveaux régulateurs de la FPI
Afin d’explorer la possibilité d’une application thérapeutique des miARN pour restaurer l’expression de l’ICQ dans la FPI, les chercheurs, en collaboration avec le Dr Meik Kunz de la FAU Erlangen-Nuremberg, ont appliqué une approche pratique de criblage in silico en utilisant des informations de données provenant de plusieurs sources et la bio-informatique intégrative des réseaux moléculaires. Le réseau généré a servi de base pour rechercher in silico des miARN et des candidats médicaments ayant le potentiel d’agir comme des interrupteurs moléculaires pour l’interactome QKI. Grâce à des expériences in vitro, notamment avec des fibroblastes pulmonaires humains qui modélisent les interactions QKI, les chercheurs ont confirmé la précision des prédictions calculées. En coopération avec le professeur Danny Jonigk de l’Institut de pathologie de la MHH, les résultats de la répression de l’IQC ont été confirmés dans du matériel pulmonaire humain fibrotique. L’objectif est maintenant de développer, à l’aide de ces résultats, de nouvelles approches thérapeutiques basées sur des agents thérapeutiques à ARN ou des molécules synthétiques de faible poids moléculaire, appelées “petites molécules”. Pour cela, il est prévu d’utiliser des coupes de précision de tissus pulmonaires humains, que les scientifiques du Fraunhofer ITEM utilisent depuis longtemps pour les études précliniques.
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