Le cancer colorectal métastasé "au-delà de la chirurgie

Lors du cours de formation continue en oncologie clinique à Saint-Gall, il y a eu, entre autres, un symposium sur le cancer colorectal. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, a présenté un aperçu des options thérapeutiques actuelles et a abordé les nouvelles recommandations de l’ESMO publiées en 2016. Enfin, il a fait une proposition d’algorithme possible.

“On sait depuis longtemps que la chimiothérapie améliore la survie et la qualité de vie des patients atteints de cancer colorectal métastatique non résécable (mCRC) en première ligne. Ralf-Dieter Hofheinz, Interdisziplinäres Tumorzentrum, Universitätsmedizin Mannheim, dans une rétrospective introductive sur les progrès thérapeutiques de ces dernières années. “Après plus d’une décennie d’expérience avec le bevacizumab, il apparaît également que son adjonction à la chimiothérapie apporte un bénéfice significatif, bien que circonscrit, en termes de survie globale. Un avantage de survie peut également être obtenu avec un traitement antiangiogénique au-delà de la progression” [1].

Le statut de la mutation joue un rôle central dans la décision thérapeutique : on sait actuellement qu’en plus de l’exon 2 de KRAS [2], des mutations plus rares dans les exons 3 et 4 du gène KRAS et des mutations dans les exons 2, 3 et 4 du gène NRAS peuvent entraîner une résistance des tumeurs aux médicaments anti-EGFR. Dans l’ensemble, les mutations RAS ont été identifiées dans plusieurs études comme des biomarqueurs prédictifs négatifs d’un traitement anti-EGFR dans le mCRC [3]. En l’absence de telles mutations (type sauvage All-RAS), on observe un bénéfice de survie globale de plus de cinq mois lorsqu’on ajoute l’anticorps anti-EGFR panitumumab à la chimiothérapie selon le schéma FOLFOX4. Dans l’étude CRYSTAL [4], l’analyse RAS étendue (c’est-à-dire pour le type sauvage All-RAS) a montré un avantage d’environ huit mois en médiane pour l’OS grâce à l’ajout du cétuximab, par rapport au régime FOLFIRI seul.

Les nouvelles lignes directrices de l’ESMO sous la loupe

La valeur prédictive d’une mutation BRAF, c’est-à-dire la question de savoir si les patients présentant un SRA de type sauvage et une mutation BRAF bénéficient moins d’un traitement anti-EGFR que ceux présentant un SRAF de type sauvage, fait l’objet d’études [5]. Ce qui est certain, c’est que les patients porteurs d’une mutation de BRAF qui reçoivent une chimiothérapie et du bevacizumab obtiennent une médiane de survie globale de 11 mois (FOLFIRI) ou de 19 mois (FOLFOXIRI), selon le régime choisi [6]. Étant donné qu’il n’y a aucun avantage à utiliser un traitement anti-EGFR et que la chimiothérapie plus intensive donne de meilleurs résultats, la nouvelle directive ESMO [7] prévoit, pour les patients atteints de mCRC et de mutation BRAF dont l’objectif est la cytoréduction (shrinkage) ou le contrôle de la maladie (contrôle de la progression), la triple chimiothérapie avec/sans bevacizumab, mais pas de traitement avec des anticorps anti-EGFR.

Selon les lignes directrices de l’ESMO [7], les personnes dont l’objectif est la cytoréduction ou le contrôle de la maladie devraient en outre être réévaluées/évaluées tous les deux ou deux à trois mois, quel que soit leur profil moléculaire. En cas de progression, on passe à la deuxième ligne. Si l’objectif est toujours la cytoréduction, il convient de poursuivre le traitement – en revanche, si l’objectif est (nouvellement) le contrôle de la maladie, il existe également une option de traitement d’entretien actif ou de pause. L’étude AIO-KRK-0207 [8] a cherché à savoir si, après six mois de chimiothérapie d’induction combinée avec le bévacizumab, une stratégie Watch&Wait ou le bévacizumab seul n’étaient pas inférieurs au traitement d’entretien standard par fluoropyrimidine plus bévacizumab. Il a fallu 6,9 mois (fluoropyrimidine plus bevacizumab), 6,1 mois (bevacizumab) et 6,4 mois (Watch&Wait) pour que chaque type de traitement échoue, ce qui constitue le critère d’évaluation primaire (TFS). Une réinduction du traitement initial après la première progression n’a été nécessaire que dans 19%, 43% et 46% des cas, dans l’ordre indiqué ci-dessus, ce qui signifie que le critère d’évaluation primaire SFT, défini comme la progression après la réinduction, ne s’est pas révélé cliniquement pertinent. “Bien que la non-infériorité de la stratégie Watch&Wait par rapport à la fluoropyrimidine plus bevacizumab n’ait pas été formellement démontrée dans l’étude, il semble raisonnable d’envisager une pause au vu des faibles différences observées après six mois de traitement”, a déclaré l’orateur.

Localisation de la tumeur déterminante

L’année dernière, la découverte, notamment à partir d’une analyse rétrospective des données FIRE-3 et CRYSTAL [9], que la localisation primaire de la tumeur avait une valeur pronostique a suscité l’émoi. Le bénéfice en termes de survie du cétuximab plus FOLFIRI (par rapport au bévacizumab plus FOLFIRI) n’a été observé que chez les patients atteints de mCRC avec des tumeurs de type All-Ras sauvage et du côté gauche (38,3 vs 28 mois, p=0,002) – mais pas chez ceux avec des tumeurs du côté droit (18,5 vs 15 mois, p=0,28). Dans CRYSTAL, seuls les patients atteints de tumeurs du côté gauche ont également bénéficié du cetuximab plus FOLFIRI (par rapport à FOLFIRI seul). Les valeurs de survie correspondantes étaient de 28,7 vs 21,7 mois (p=0,002) et de 18,3 vs 23 mois (p=0,76). Les analyses CALGB et PRIME présentées à l’ESMO 2016 aboutissent à des conclusions similaires. “La nouvelle ligne directrice de l’ESMO est donc déjà dépassée à cet égard”, a déclaré le professeur Hofheinz. “Bien sûr, la distinction gauche-droite est une béquille, mais une béquille assez pratique, car les tumeurs diffèrent réellement et de manière pertinente dans leur statut d’instabilité des microsatellites (MSI), de phénotype BRAF et de phénotype CpG-Island-Methylator (CIMP), selon leur localisation. Les tumeurs droites de type KRAS sauvage sont plus souvent MSI- et CIMP-high (hyperméthylation) et BRAF-mutées. Cela ne signifie pas pour autant que ces caractéristiques ne se retrouvent jamais dans les tumeurs du côté gauche, elles sont simplement moins fréquentes – déterminer le statut BRAF comme le recommandent les lignes directrices de l’ESMO reste donc utile”.

Études de séquences

Selon une étude de phase III, l’ajout du panitumumab au FOLFIRI en deuxième ligne (après la fluoropyrimidine avec/sans bevacizumab) est à nouveau supérieur à la chimiothérapie seule, en particulier pour les tumeurs sauvages de type All-RAS [10]. Est-ce un argument en faveur de l’utilisation de tels anticorps en deuxième ligne ? “Ici, nous avons besoin d’études de séquences pour répondre plus précisément à la question”, a déclaré l’orateur. “Ces dernières années, quatre analyses ont attiré l’attention à cet égard”.

Les patients RAS de type sauvage avec un anticorps anti-EGFR en première ligne (FIRE-3) bénéficient davantage d’un traitement de deuxième ligne avec des agents anti-angiogéniques que les patients avec une séquence inversée [11].
L’étude SPIRITT [12] conclut que le bevacizumab et le panitumumab ajoutés à FOLFIRI permettent d’obtenir une efficacité comparable en deuxième ligne (après une chimiothérapie à base d’oxaliplatine et de bevacizumab), et ce chez des patients présentant un KRAS exon 2 de type sauvage.
Chez les patients présentant un RAS de type sauvage et une progression après bevacizumab et chimiothérapie, la poursuite du traitement par bevacizumab et chimiothérapie croisée au-delà de la progression entraîne un allongement numérique, mais statistiquement non significatif, de la survie sans progression et de la survie globale – ceci par rapport au cetuximab et à la chimiothérapie croisée en deuxième ligne [13].

De même, dans une étude présentée à l’ASCO 2016 par Shitara K et al. [14] on n’observe pas de différence significative de survie entre le panitumumab et le bevacizumab (ajouté au FOLFIRI) en deuxième ligne chez les patients atteints de mCRC de type sauvage KRAS exon 2 (après une chimiothérapie à base d’oxaliplatine et de bevacizumab en première ligne).

“En examinant les données, on peut émettre l’hypothèse que les anticorps anti-EGFR en deuxième ligne (après chimiothérapie plus bevacizumab) ne sont plus aussi convaincants dans ces groupes et que la poursuite du traitement anti-VEGF semble être tout aussi efficace”, a déclaré le professeur Hofheinz. “Cela va peut-être à l’encontre des attentes, mais les données des essais randomisés sont relativement claires à cet égard – même s’il s’agit d’études plutôt petites”.

Triplet vs. Doublet

Les résultats de TRIBE [6] ont montré un avantage en termes de survie sans progression et de survie globale pour la triple combinaison FOLFOXIRI par rapport à la double combinaison FOLFIRI (toutes deux administrées en première ligne et avec le bevacizumab). Dans l’étude de phase II CHARTA [15] présentée à l’ESMO 2016, les résultats ont été confirmés, du moins dans la tendance : On a constaté une prolongation similaire de la PFS de 9,76 à 12 mois (TRIBE 9,7 à 12,1 mois) sous la combinaison de triplets. Cette différence n’était toutefois pas significative. “Il s’est également avéré que la toxicité est certes plus importante – mais on n’observe pas de sauts quantiques comme on pourrait s’y attendre”, a expliqué l’expert. La neutropénie et la diarrhée doivent être surveillées. Ce régime est particulièrement adapté aux patients plus jeunes et en meilleure forme (conformément à l’échantillon de CHARTA).

Algorithme

En rassemblant toutes les informations que nous venons d’entendre, il est possible d’établir un algorithme possible pour le mCRC “au-delà de la chirurgie””, a expliqué l’expert. La figure 1 en donne un aperçu.

Source : 27e cours de formation continue des médecins en oncologie clinique, 16-18 février 2017, St-Gall

Littérature :

Hofheinz RD, et al : Traitement par des médicaments antiangiogéniques en lignes multiples chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique : méta-analyse des essais randomisés. Gastroenterol Res Pract 2016 ; 2016 : 9189483. DOI : 10.1155/2016/9189483.
Amado RG, et al : Le KRAS de type sauvage est nécessaire à l’efficacité du panitumumab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique. J Clin Oncol 2008 avr 1 ; 26(10) : 1626-1634.
Douillard JY, et al : Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013 Sep 12 ; 369(11) : 1023-1034.
Van Cutsem E, et al : Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015 Mar 1 ; 33(7) : 692-700.
Rowland A, et al : Méta-analyse de la mutation BRAF comme biomarqueur prédictif du bénéfice du traitement par anticorps monoclonaux anti-EGFR pour le cancer colorectal métastatique de type sauvage RAS. Br J Cancer 2015 Jun 9 ; 112(12) : 1888-1894.
Cremolini C, et al : FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab en tant que traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique : mise à jour de la survie globale et des analyses de sous-groupes moléculaires de l’étude TRIBE de phase 3 en ouvert. Lancet Oncol 2015 Oct ; 16(13) : 1306-1315.
Van Cutsem E, et al : ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016 août ; 27(8) : 1386-1422.
Hegewisch-Becker S, et al : Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207) : a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015 Oct ; 16(13) : 1355-1369.
Tejpar S, et al : Pertinence pronostique et prédictive de la localisation de la tumeur primaire chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type sauvage RAS : analyses rétrospectives des essais CRYSTAL et FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. DOI : 10.1001/jamaoncol.2016.3797 [Epub ahead of print].
Peeters M, et al : Analyse des mutations KRAS/NRAS dans une étude de phase III du panitumumab avec FOLFIRI comparé à FOLFIRI seul comme traitement de deuxième ligne pour le cancer colorectal métastatique. Clin Cancer Res 2015 Dec 15 ; 21(24) : 5469-5479.
Modest DP, et al : Impact des traitements ultérieurs sur le résultat de l’essai FIRE-3/AIO KRK0306 : Traitement de première ligne par FOLFIRI plus cétuximab ou bévacizumab chez des patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS dans le cancer colorectal métastatique. J Clin Oncol 2015 Nov 10 ; 33(32) : 3718-3726.
Hecht JR, et al : SPIRITT : Une étude randomisée, multicentrique, de phase II du panitumumab avec FOLFIRI et le bévacizumab avec FOLFIRI comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type sauvage KRAS non résécable. Clin Colorectal Cancer 2015 Jun ; 14(2) : 72-80.
Hiret S, et al : Bevacizumab ou cetuximab plus chimiothérapie après progression avec bevacizumab plus chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique wtKRAS : une étude randomisée de phase II (Prodige 18 -UNICANCER GI). J Clin Oncol 2016 ; 34(suppl ; abstr 3514).
Shitara K, et al : A randomized multicenter phase II study of FOLFIRI plus either panitumumab (Pmab) or bevacizumab (Bmab) as second-line treatment for wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (mCRC) with exploratory biomarker analysis by liquid biopsy : WJOG6210G. J Clin Oncol 2016 ; 34(suppl ; abstr 3567).
Schmoll HJ, et al : LBA22 – FOLFOX / Bevacizumab (Beva) +/- Irinotecan in advanced colorectal cancer (CRC) : A randomized phase II trial (AIO KRK 0209, CHARTA). Annals of Oncology 2016 ; 27(6) : 1-36. 10.1093/annonc/mdw435.