Cancro colorettale metastatico “oltre la chirurgia

Al corso di formazione avanzata in oncologia clinica di San Gallo, si è tenuto anche un simposio sul carcinoma colorettale, tra gli altri argomenti. In una panoramica, il Prof. Dr med. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, ha presentato le attuali opzioni terapeutiche e ha affrontato le nuove raccomandazioni ESMO pubblicate nel 2016. Infine, ha dato un suggerimento per un possibile algoritmo.

“È noto da tempo che la chemioterapia per il tumore del colon-retto metastatico non resecabile (mCRC) in prima linea porta a un miglioramento della sopravvivenza e della qualità di vita. Nel caso del mCRC, possiamo anche stabilire che la terapia attiva è superiore alla migliore terapia di supporto rispetto ad altre linee terapeutiche”, afferma il Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, Centro Tumori Interdisciplinare, Centro Medico Universitario di Mannheim, in una rassegna introduttiva dei progressi terapeutici degli ultimi anni. “Dopo oltre un decennio di esperienza con bevacizumab, l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia ha mostrato un beneficio significativo, anche se circoscritto, in termini di sopravvivenza globale. Con il trattamento anti-angiogenico si può ottenere un beneficio in termini di sopravvivenza anche dopo la progressione” [1].

Lo stato di mutazione gioca un ruolo centrale nella decisione terapeutica: attualmente è noto che, oltre all’esone 2 del KRAS [2], mutazioni più rare nell’esone 3 e 4 del gene KRAS e mutazioni negli esoni 2, 3 e 4 del gene NRAS possono causare la resistenza dei tumori ai farmaci anti-EGFR. Nel complesso, le mutazioni RAS sono state identificate in diversi studi come biomarcatori predittivi negativi della terapia anti-EGFR nel mCRC [3]. Senza tali mutazioni (all-RAS wild type), si riscontra un beneficio di sopravvivenza globale di oltre cinque mesi quando l’anticorpo anti-EGFR panitumumab viene aggiunto alla chemioterapia secondo il regime FOLFOX4. Lo stesso vale anche con un diverso background chemioterapico, cioè FOLFIRI, e per l'”anticorpo gemello” cetuximab: nello studio CRYSTAL [4], dopo un’analisi RAS estesa (cioè con tutti i RAS wild-type), è stato riscontrato un vantaggio nell’OS mediano di circa otto mesi con l’aggiunta di cetuximab, rispetto al solo regime FOLFIRI.

Le nuove linee guida ESMO al microscopio

Il valore predittivo di una mutazione BRAF, cioè se i pazienti con RAS wild type e mutazione BRAF traggono meno beneficio dal trattamento anti-EGFR rispetto a quelli con BRAF wild type, è discusso negli studi [5]. Ciò che è certo è che i pazienti con mutazione BRAF raggiungono una sopravvivenza globale mediana di undici (FOLFIRI) o 19 mesi (FOLFOXIRI) con chemioterapia e bevacizumab, a seconda del regime [6]. Poiché non vi è alcun beneficio dalla terapia anti-EGFR e la chemioterapia più intensiva porta a risultati migliori, la nuova linea guida ESMO [7] prevede una chemioterapia triplice con/senza bevacizumab, ma nessuna terapia con anticorpi anti-EGFR, per i pazienti con mCRC e mutazione BRAF in cui l’obiettivo è la citoriduzione (contrazione) o il controllo della malattia (controllo della progressione).

Secondo la linea guida ESMO [7], una rivalutazione/sondaggio della risposta dovrebbe essere eseguita anche ogni due o due-tre mesi nelle persone il cui obiettivo è la citoriduzione o il controllo della malattia, indipendentemente dal profilo molecolare. In caso di progressione, si passa alla seconda riga. Se l’obiettivo è ancora la citoriduzione, la terapia deve essere continuata – se invece l’obiettivo è il (nuovo) controllo della malattia, c’è anche l’opzione della terapia di mantenimento attiva o della pausa. Lo studio AIO-KRK-0207 [8] ha valutato se la strategia watch-and-wait o il solo bevacizumab non fosse inferiore alla terapia di mantenimento standard con fluoropirimidina più bevacizumab dopo sei mesi di chemioterapia combinata di induzione con bevacizumab. Ci sono voluti 6,9 mesi (fluoropirimidina più bevacizumab), 6,1 mesi (bevacizumab) e 6,4 mesi (watch&wait) fino al fallimento del rispettivo tipo di terapia, l’endpoint primario (TFS). La reintegrazione della terapia originale dopo la prima progressione è stata necessaria solo nel 19%, 43% e 46% nell’ordine sopra indicato – pertanto l’endpoint primario TFS, definito come progressione dopo la reintegrazione, si è rivelato clinicamente irrilevante. “Anche se la non inferiorità della strategia watch-and-wait rispetto alla fluoropirimidina più bevacizumab non ha potuto essere dimostrata formalmente nello studio, date le piccole differenze dopo sei mesi di terapia, sembra ragionevole puntare a una pausa”, ha detto.

La localizzazione del tumore è decisiva

L’anno scorso ha destato scalpore la scoperta, tra l’altro proveniente da un’analisi retrospettiva dei dati FIRE-3 e CRYSTAL [9], che la sede del tumore primario ha un valore prognostico. Il beneficio in termini di sopravvivenza di cetuximab più FOLFIRI (rispetto a bevacizumab più FOLFIRI) è stato riscontrato solo nei pazienti con mCRC con tumori all-Ras wild-type e lato sinistro (38,3 vs. 28 mesi, p=0,002) – ma non in quelli con tumori lato destro (18,5 vs. 15 mesi, p=0,28). In CRYSTAL, solo i pazienti con tumori del lato sinistro hanno beneficiato di cetuximab più FOLFIRI (rispetto al solo FOLFIRI). I valori di sopravvivenza associati erano 28,7 vs. 21,7 mesi (p=0,002) e 18,3 vs. 23 mesi (p=0,76). Le analisi CALGB e PRIME presentate all’ESMO 2016 giungono a conclusioni simili. “La nuova linea guida dell’ESMO è quindi già superata in questo senso”, afferma il Prof. Hofheinz. “Naturalmente, la distinzione sinistra-destra è un bastone, ma abbastanza praticabile, in quanto i tumori differiscono in modo rilevante per quanto riguarda l’instabilità dei microsatelliti (MSI), BRAF e il fenotipo metilatore delle isole CpG (CIMP) a seconda della loro posizione. I tumori KRAS wild-type del lato destro sono più spesso MSI- e CIMP-high (ipermetilazione) e BRAF-mutati. Tuttavia, questo non significa che queste caratteristiche non si trovino mai nei tumori del lato sinistro, ma solo che sono presenti con minore frequenza – la determinazione dello stato di BRAF, come raccomandato nelle linee guida ESMO, rimane quindi utile”.

Studi sulla sequenza

Secondo uno studio di fase III, l’aggiunta di panitumumab a FOLFIRI in seconda linea (dopo fluoropirimidina con/senza bevacizumab) è di nuovo superiore alla sola chemioterapia, soprattutto nei tumori all-RAS wild-type [10]. Si tratta di un argomento a favore dell’uso di tali anticorpi in seconda linea? “Qui abbiamo bisogno di studi di sequenza per rispondere alla domanda in modo più preciso”, ha detto. “Negli ultimi anni, quattro analisi hanno attirato l’attenzione a questo proposito”.

• I pazienti RAS wild-type con un anticorpo anti-EGFR di prima linea (FIRE-3) beneficiano maggiormente della terapia di seconda linea con agenti anti-angiogenici rispetto ai pazienti con sequenza inversa [11].
• Lo studio SPIRITT [12] conclude che si ottiene un’efficacia comparabile con bevacizumab e panitumumab aggiunti a FOLFIRI in seconda linea (dopo la chemioterapia a base di oxaliplatino e bevacizumab) – questo nei pazienti con KRAS esone 2 wild-type.
• Nei pazienti con RAS wild-type e progressione dopo bevacizumab e chemioterapia, la continuazione della terapia con bevacizumab e chemioterapia cross-over oltre la progressione porta a un prolungamento numerico ma non statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale – questo rispetto a cetuximab e chemioterapia cross-over nel contesto di seconda linea [13].

Anche in uno studio presentato all’ASCO 2016 da Shitara K et al. [14] non c’è una differenza significativa nella sopravvivenza tra panitumumab e bevacizumab (aggiunto a FOLFIRI) nel contesto di seconda linea nei pazienti con mCRC di tipo KRAS esone 2 selvatico (dopo la chemioterapia di prima linea con oxaliplatino e bevacizumab).

“Osservando i dati, si può ipotizzare che gli anticorpi anti-EGFR di seconda linea (dopo chemioterapia più bevacizumab) non siano più così convincenti in questi gruppi e che il proseguimento della terapia anti-VEGF sembra essere altrettanto efficace”, ha osservato il Prof. Hofheinz. “Questo è forse contrario alle aspettative, ma i dati degli studi randomizzati sono relativamente chiari a questo proposito, anche se si tratta di studi piuttosto piccoli”.

Tripletta vs. doppietta

I risultati di TRIBE [6] hanno mostrato un vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione e complessiva per la combinazione tripla FOLFOXIRI rispetto alla combinazione doppia FOLFIRI (in ogni caso somministrata in prima linea e insieme a bevacizumab). Nello studio di fase II CHARTA [15] presentato all’ESMO 2016, i risultati sono stati confermati almeno nella tendenza: Un prolungamento simile della PFS da 9,76 a 12 mesi (TRIBE da 9,7 a 12,1 mesi) è stato riscontrato con la combinazione tripla. Tuttavia, questa differenza non era significativa. “Ha anche dimostrato che la tossicità è maggiore – ma non si osservano salti quantici, come ci si potrebbe aspettare”, ha spiegato l’esperto. Occorre tenere presente la neutropenia e la diarrea. Il regime è particolarmente adatto ai pazienti più giovani e in forma (corrispondenti al campione CHARTA).

Algoritmo

“Se si mettono insieme tutte le informazioni appena ascoltate, si può creare un possibile algoritmo per l’mCRC ‘oltre la chirurgia'”, ha spiegato l’esperto. La Figura 1 offre una panoramica corrispondente.

Fonte: 27° Corso di Educazione Medica Continua in Oncologia Clinica, 16-18 febbraio 2017, San Gallo.

Letteratura:

1. Hofheinz RD, et al: Trattamento con farmaci antiangiogenici in più linee nei pazienti con cancro colorettale metastatico: meta-analisi di studi randomizzati. Gastroenterol Res Pract 2016; 2016: 9189483. DOI: 10.1155/2016/9189483.
2. Amado RG, et al: Il KRAS di tipo selvaggio è necessario per l’efficacia del panitumumab nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. J Clin Oncol 2008 Apr 1; 26(10): 1626-1634.
3. Douillard JY, et al: Trattamento Panitumumab-FOLFOX4 e mutazioni RAS nel cancro del colon-retto. N Engl J Med 2013 Sep 12; 369(11): 1023-1034.
4. Van Cutsem E, et al: Trattamento con fluorouracile, leucovorina e irinotecan più cetuximab e mutazioni RAS nel cancro colorettale. J Clin Oncol 2015 Mar 1; 33(7): 692-700.
5. Rowland A, et al: Meta-analisi della mutazione BRAF come biomarcatore predittivo del beneficio della terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFR per il carcinoma colorettale metastatico di tipo RAS wild. Br J Cancer 2015 Jun 9; 112(12): 1888-1894.
6. Cremolini C, et al: FOLFOXIRI più bevacizumab rispetto a FOLFIRI più bevacizumab come trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico: analisi aggiornate della sopravvivenza globale e dei sottogruppi molecolari dello studio TRIBE di fase 3, in aperto. Lancet Oncol 2015 Oct; 16(13): 1306-1315.
7. Van Cutsem E, et al: Linee guida di consenso ESMO per la gestione dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Ann Oncol 2016 Aug; 27(8): 1386-1422.
8. Hegewisch-Becker S, et al: Strategie di mantenimento dopo la prima linea di oxaliplatino più fluoropirimidina più bevacizumab per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico (AIO 0207): uno studio di fase 3 randomizzato, di non inferiorità, in aperto. Lancet Oncol 2015 Oct; 16(13): 1355-1369.
9. Tejpar S, et al: Rilevanza prognostica e predittiva della posizione del tumore primario nei pazienti con tumore colorettale metastatico di tipo RAS Wild: analisi retrospettive degli studi CRYSTAL e FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3797 [Epub ahead of print].
10. Peeters M, et al: Analisi delle mutazioni KRAS/NRAS in uno studio di Fase III di Panitumumab con FOLFIRI rispetto a FOLFIRI da solo come trattamento di seconda linea per il cancro colorettale metastatico. Clin Cancer Res 2015 Dec 15; 21(24): 5469-5479.
11. Modest DP, et al: Impatto delle terapie successive sull’esito dello studio FIRE-3/AIO KRK0306: Terapia di prima linea con FOLFIRI più Cetuximab o Bevacizumab in pazienti con tumori KRAS Wild-Type nel cancro colorettale metastatico. J Clin Oncol 2015 Nov 10; 33(32): 3718-3726.
12. Hecht JR, et al: SPIRITT: uno studio randomizzato, multicentrico, di fase II di Panitumab con FOLFIRI e Bevacizumab con FOLFIRI come trattamento di seconda linea in pazienti con cancro colorettale metastatico KRAS di tipo selvaggio non resecabile. Clin Colorectal Cancer 2015 Jun; 14(2): 72-80.
13. Hiret S, et al: Bevacizumab o cetuximab più chemioterapia dopo la progressione con bevacizumab più chemioterapia nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico wtKRAS: uno studio randomizzato di fase II (Prodige 18 -UNICANCER GI). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3514).
14. Shitara K, et al: Studio multicentrico randomizzato di fase II di FOLFIRI più panitumumab (Pmab) o bevacizumab (Bmab) come trattamento di seconda linea per il carcinoma colorettale metastatico KRAS esone 2 di tipo selvaggio (mCRC) con analisi esplorativa dei biomarcatori mediante biopsia liquida: WJOG6210G. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3567).
15. Schmoll HJ, et al.: LBA22 – FOLFOX / Bevacizumab (Beva) +/- Irinotecan nel carcinoma colorettale avanzato (CRC): Uno studio randomizzato di fase II (AIO CRC 0209, CHARTA). Annali di Oncologia 2016; 27(6): 1-36. 10.1093/annonc/mdw435.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(2): 27-30