Le semaglutide et le liraglutide dans le diabète de type 2 : efficaces et sûrs avec et sans SGLT-2-i

Sur la base de preuves empiriques, les sociétés savantes recommandent une association précoce de metformine avec un inhibiteur du SGLT-2 ou un agoniste du récepteur du GLP-1 chez les diabétiques de type 2. L’utilisation combinée de ces deux dernières classes de médicaments est de plus en plus fréquente. Une récente analyse post-hoc de l’étude SUSTAIN-10 a apporté une nouvelle preuve d’efficacité et de sécurité pour cette stratégie thérapeutique.

Selon les recommandations internationales, le traitement optimal du diabète de type 2 doit être orienté sur les facteurs de risque cardiovasculaires et rénaux [1,2]. Les inhibiteurs du SGLT-2 (SGLT-2-i) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) présentent tous deux des avantages métaboliques et cardiorespiratoires considérables, bien que ceux-ci soient dus à des mécanismes d’action différents [3]. Les directives actuelles de traitement de la Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie (SSED) recommandent d’utiliser l’une de ces classes de médicaments de manière précoce en association avec la metformine et de l’associer à l’autre classe si la réduction du taux d’HbA1c au niveau souhaité ne peut pas être obtenue de manière suffisante [4]. Ceci est conforme au consensus ADA/EASD et aux nouvelles lignes directrices de l’ESC sur la réduction du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques, d’autant plus que la plupart des diabétiques de type 2 font partie de la catégorie à haut risque [5–7].

En ce qui concerne l’utilisation combinée du GLP-1-RA et du SGLT-2-i dans la pratique clinique, les données sur la sécurité et l’efficacité de ces deux classes de médicaments fournissent des indications précieuses pour la prise de décisions thérapeutiques. Dans l’étude SUSTAIN-9, des adultes atteints de diabète de type 2 qui présentaient un taux d’HbA1c compris entre 7,0 et 10,0% malgré un traitement d’au moins 90 jours par un inhibiteur de SGLT-2 ont été randomisés pour recevoir du semaglutide (s.c.) 1,0 mg une fois par semaine ou un placebo comme add-on* [8]. 216 des patients (71,5%) étaient également sous traitement de metformine et 39 (12,9%) recevaient des sulfonylurées. 30 semaines après la ligne de base, les patients traités par le semaglutide en tant qu’add-on ont présenté des réductions significativement plus importantes du taux d’HbA1c par rapport au groupe placebo (différence de traitement estimée à -1,42% [95% KI –1,61 bis –1,24]**. Le même schéma a été observé pour le poids corporel (-3,81 kg [-4,70 à -2,93]) (p<0,0001 dans les deux cas).

* selon un schéma d’escalade de dose de 0,25 mg de semaglutide ou de placebo sur 4 semaines et de 0,50 mg de semaglutide ou de placebo sur 4 semaines.
** -15,55 mmol/mol [-17,54 à -13,56]

Nouvelles données sur l’utilisation combinée du GLP-1-RA et du SGLT-2-i

L’étude SUSTAIN-10 a évalué l’efficacité et la sécurité des GLP-1-RA, le sémaglutide (s.c.) et le liraglutide (s.c.), chez des patients atteints de diabète de type 2 [9]. Le Dr Matthew Capehorn, de Rotherham (Royaume-Uni), a présenté à l’occasion de la réunion annuelle de l’EASD de cette année les résultats d’une analyse post-hoc dans laquelle les critères cliniques ont été évalués selon que le GLP-1-RA était utilisé en monothérapie ou en association avec un inhibiteur du SGLT-2 [10,11]. Les résultats de cette analyse post-hoc indiquent que l’association du GLP-1-RA et du SGLT-2-i est associée à une réduction supplémentaire des taux d’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle systolique, sans apparition de signaux de sécurité supplémentaires.

L’évaluation a porté sur les effets du traitement par le semaglutide 1,0 mg (1×/semaine) ou le liraglutide 1,2 mg (1×/d) administré par voie sous-cutanée sur l’HbA1c et le poids corporel chez des patients sans inhibiteur du SGLT-2 (n=435) vs. avec inhibiteur du SGLT-2 (n=142) à la ligne de base. La proportion de personnes recevant de la metformine à la ligne de base était similaire dans les deux bras de traitement (97,2% et 94,0% avec SGLT-2-i et 93,2% et 91,3% sans SGLT-2-i, respectivement). Il en va de même pour les sulfonylurées, dont les proportions respectives étaient de 50,7% et 51,4% sans SGLT-2i et de 35,6% et 31,9% avec SGLT-2-i.

Indépendamment de l’utilisation de SGLT-2-i à la ligne de base, le semaglutide 1,0 mg et le liraglutide 1,2 mg, une réduction de l’HbA_{Valeurs 1c}(sans SGLT-2-i : 1,8%-points et 1,1%-points respectivement ; avec SGLT-2i : 1,6%-points et 0,7%-points respectivement) (Fig. 1). Une amélioration a également été observée dans les deux groupes en ce qui concerne le poids corporel (réduction de poids sans SGLT-2-i : 5,9 et 2,2 kg, respectivement avec SGLT-2-i 5,3 kg et 1,1 kg) et la pression artérielle systolique (sans inhibiteur du SGLT-2 : 5,2 et 3,6 mmHg, avec SGLT-2-i 2,4 mmHg et 3,2 mmHg).

Aucun signal de sécurité inattendu n’a été enregistré chez les patients recevant à la fois du GLP-1-RA et du SGLT-2-i. (Tab. 1). Le taux d’arrêts précoces du traitement en raison d’effets secondaires s’est avéré relativement faible, tant chez les patients traités par le semaglutide 1,0 mg que pour les patients traités par le liraglutide 1,2 mg, qu’un inibiteur de SGLT-2 ait été utilisé ou non (sans SGLT-2i : 13,4% et 6,4% respectivement ; avec SGLT-2-i : 5,5% et 7,2% respectivement).

Congrès : EASD Annual Meeting 2021

Littérature :

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Recommandations pratiques de l’Association allemande du diabète : Traitement du diabète de type 2. Version mise à jour, octobre 2020, Diabétologie et métabolisme 15 (Suppl. 1)
Koufakis T, et al. : Options de traitement après la metformine dans les populations de prévention primaire atteintes de diabète de type 2 : quelle est la bonne voie à suivre ? Expert Review of Clinical Pharmacology 2021 ; 14(10), https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1942843
Lehmann R, et al. Recommandations suisses de la Société d’endocrinologie et de diabétologie (SGED/SSED) pour le traitement du diabète de type 2, www.sgedssed.ch (dernière consultation 02.11.2021)
Davies MJ, et al. : Prise en charge de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2, 2018. Un rapport de consensus par l’American Diabetes Association (ADA) et l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD). Diabetes Care 2018 ; 41(12) : 2669-2701.
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Cosentino F, et al : 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020 ; 41(2) : 255-323.
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Capehorn MS, et al : Efficacité et sécurité de la sémaglutide 1.0 mg une fois par semaine vs liraglutide 1.2mg une fois par jour en tant que complément à 1-3 médicaments antidiabétiques oraux chez des sujets atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN 10). Diabetes Metab 2020 ; 46(2) : 100-109.
Capehorn M : Efficacité et sécurité des GLP-1RAs avec ou sans SGLT-2i de base : analyse post hoc de l’essai SUSTAIN 10, 57e réunion annuelle EASD de l’Association européenne pour l’étude du diabète. Diabetologia 2021 ; 64 : 1-380.
Capehorn M : Efficacité et sécurité du GLP-1Ras avec ou sans SGLT-2i de base : analyse post hoc souvent l’essai SUSTAIN 10. OP 04 GLP-1 receptor agonism : higher dose, combination therapy, or both ? Réunion annuelle de l’EASD, 28.09.2021.