Les gliflozines peuvent ralentir la progression de l'insuffisance rénale

La néphropathie, complication tardive du diabète, est une cause fréquente d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Dans l’étude CREDENCE, les inhibiteurs de SGLT-2 ont freiné la progression du dysfonctionnement rénal chez les diabétiques. Cet effet est très important, car il est également associé à un risque cardiovasculaire plus faible et à une réduction de la mortalité.

La maladie rénale chronique (MRC) est une complication grave du diabète, qui s’accompagne d’un risque accru d’insuffisance rénale terminale et d’une réduction de l’espérance de vie. Selon les données internationales, environ 30 à 50% des cas d’IRC sont causés par le diabète et environ 50% des diabétiques développent une maladie rénale chronique malgré le traitement [1–3]. En particulier chez les patients diabétiques hypertendus, une atteinte rénale peut survenir à terme.

L’IRC est un facteur de risque cardiovasculaire

En cas de maladie rénale chronique, la probabilité d’un événement cardiovasculaire et le risque de mortalité sont plus élevés. Plus de la moitié des patients atteints de néphropathie diabétique évolutive meurent de complications cardiovasculaires avant d’être dialysés [4]. La classification diagnostique constitue la base des mesures thérapeutiques visant à retarder la progression de la maladie rénale et se base sur les trois critères suivants (abrégés en “CGA”) : Cause ; débit de filtration glomérulaire (DFG) G1-G5 ; albuminurie A1-A3. Une maladie rénale est considérée comme chronique lorsque l’altération de la structure et de la fonction rénales persiste pendant plus de trois mois. La gluconéogenèse et la réabsorption du glucose diminuent à mesure que la fonction rénale se dégrade. La clairance de l’insuline administrée de manière exogène diminue et atteint un seuil critique d’un point de vue clinique en dessous d’un débit de filtration glomérulaire (DFGe) estimé à environ 20 ml/min/1,73 ^m2, associé à un risque accru d’hypoglycémie [5]. Chez les diabétiques atteints d’IRC, les valeurs cibles d’_HbA1c doivent être individualisées, car les avantages et les inconvénients varient en fonction du patient [6]. La plage de valeurs cibles recommandée pour les insuffisants rénaux non dialysés est <6,5% à <8%. Des taux de glucose sanguin bien contrôlés ont un effet positif sur la fonction rénale.

L’inhibition du SGLT-2, une composante importante du traitement

Au cours des dernières années, il a été démontré à plusieurs reprises que les inhibiteurs de SGLT-2 n’ont pas seulement des effets positifs sur le métabolisme du glucose, mais qu’ils ont également un effet cardioprotecteur et néphroprotecteur. Dans l’étude de phase III CREDENCE, la canagliflozine a permis de réduire de 30% le ^critère d’évaluation rénal primaire* (n=4401) par rapport au placebo chez des patients atteints de néphropathie diabétique en tant qu’add-on au traitement standard sur une période de 2,6 ans. [8,23]. Dans l’étude CREDENCE, l’effet stabilisateur de l’inhibiteur de SGLT-2 sur l’eGFR en cas d’IRC s’est avéré indépendant de la réduction du taux d’_HbA1c[8]. La thèse selon laquelle les mécanismes d’action de la protection néphro- et cardiovasculaire ne doivent pas être associés à une réduction directe de l’HbA1c est en outre étayée par des analyses de sous-groupes des études sur les résultats cardiovasculaires avec des inhibiteurs du SGLT-2 [9–11] et par l’étude DAPA-HF (insuffisance cardiaque avec et sans diabète sucré) [12]. L’étude DAPA-CKD [13], interrompue prématurément en raison de ses bons résultats, et l’étude EMPA-KIDNEY [14], actuellement en cours, se penchent notamment sur cet aspect.

^* eGFR=30-90 ml/min/1,73^m2; albuminurie 300-5000 mg/g

Le contrôle de la pression artérielle, le blocage du système rénine-angiotensine et l’inhibition du SGLT-2 sont trois facteurs essentiels pour retarder la progression de l’IRC. Les inhibiteurs du SGLT-2 entraînent une augmentation de l’excrétion urinaire du glucose et, contrairement aux autres antidiabétiques, ils sont indépendants de l’insuline. Les effets sont dus à l’inhibition du co-transporteur sodium-glucose 2 (“sodium-glucose co-transporter 2”, SGLT-2) au niveau des reins, qui est responsable de la réabsorption du glucose de l’urine dans la circulation sanguine. Les processus déclenchés par l’activation du mécanisme de rétroaction tubuloglomérulaire dans le rein réduisent l’albuminurie de 30% et ont un effet protecteur sur les organes [15]. Il en résulte une progression retardée de la maladie rénale, avec une baisse moins importante du DFG au fil du temps. Il en résulte, d’une part, une diminution de la proportion de patients nécessitant une dialyse et, d’autre part, une réduction des hospitalisations pour événements cardiovasculaires [12,16–18].

Tenir compte du taux de filtration glomérulaire

Pour un DFGe de 30 à 45 ml/min/1,73^m2, les antidiabétiques modernes peuvent être utilisés en plus de la plupart des inhibiteurs du SGLT-2, mais aussi le GLP-1-RA (Glucagon-like peptide-1 receptor
agoniste) peut être utilisé. Si le DFGe <30 ml/min/1,73^m2, un inhibiteur de la DPP-4 ou un GLP-1 RA peut être utilisé, avec si nécessaire une insuline basale supplémentaire. Les inhibiteurs de SGLT-2 ne sont pas recommandés pour des valeurs de DFGe aussi basses [19]. Les GLP-1 RA ont un effet cardioprotecteur, les effets néphroprotecteurs sont peu prononcés. En cas d’association avec des sulfonylurées ou de l’insuline en traitement concomitant, le risque d’hypoglycémie est accru, contrairement à la monothérapie par GLP-1 RA. Chez les diabétiques hypertendus et albuminuriques, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) est recommandé afin d’inhiber le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Cela peut être envisagé en cas d’albuminurie et de normotonie. L’association d’un IEC et d’un ARA est déconseillée en raison des risques d’effets secondaires. Comme le montrent plusieurs études, une modification complémentaire du mode de vie (notamment l’arrêt du tabac, l’alimentation, l’activité physique) peut également avoir un effet bénéfique sur la survenue de complications micro et macrovasculaires et sur la mortalité [20,21].

Résumé

Dans environ 30 à 50% des cas de maladie rénale chronique (MRC), il s’agit de lésions consécutives au diabète [1–3].
Les inhibiteurs de SGLT-2 (SGLT-2i) n’ont pas seulement des effets positifs sur le métabolisme du glucose, ils ont également un effet cardioprotecteur et néphroprotecteur. Cela a été prouvé empiriquement à plusieurs reprises [9–11].
Dans l’étude CREDENCE, le traitement par un SGLT-2i a permis de stabiliser la progression de l’IRC, indépendamment de la réduction du taux d’HbA1c [8]. SGLT-2i sont recommandés lorsque le DFGe est ≥30 ml/min/1,73^m2 [24].

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