De nombreuses études ont montré que des taux élevés de Lp(a) sont associés au risque d’un certain nombre de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD), notamment l’infarctus du myocarde (IM), l’accident vasculaire cérébral (AVC) et les maladies artérielles périphériques. Cependant, on ne sait pas encore exactement comment la Lp(a) peut prédire le risque à long terme d’événements ASCVD dans les cohortes de prévention primaire présentant un risque élevé d’ASCVD (y compris celles qui sont diabétiques).
La lipoprotéine(a) [Lp(a)] est un facteur de risque génétique causal des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD). Des études épidémiologiques et des méta-analyses, des études de randomisation de Mendel et, enfin, des études d’association à l’échelle du génome ont montré que les niveaux de Lp(a) sont linéairement liés au risque d’ASCVD. Bien que les études en cours sur les résultats cardiovasculaires ciblant la Lp(a) se soient concentrées sur des groupes présentant un risque plus élevé et des ASCVD préexistantes, les informations sur la valeur de la Lp(a) en tant que prédicteur du risque cardiovasculaire chez les personnes ne présentant pas d’ASCVD pourraient être utiles pour le développement de futurs essais cliniques dans ces groupes. Les études évaluant le rôle de la Lp(a) dans la prédiction du risque chez les patients atteints de diabète sucré (DM) sont également mitigées. Le Dr Nathan D. Wong du département de cardiologie de l’Université de Californie, aux États-Unis, et ses collègues ont réalisé l’analyse de cohorte la plus importante et la plus diversifiée sur le plan ethnique de la Lp(a) aux États-Unis pour les événements ASCVD dans les groupes de prévention primaire, avec une proportion significative de femmes et de Noirs parmi les participants [1].
L’étude comprenait des données sur la Lp(a) et les résultats des ASCVD provenant de cinq études prospectives menées aux États-Unis. Les valeurs de Lp(a) ont été classées sur la base de centiles spécifiques à la cohorte. Une régression de Cox multivariable a mis en relation la Lp(a) avec les incidents ASCVD composites par groupe de risque et statut de diabète. Au total, 27756 personnes sans antécédents d’ASCVD, âgées de 20 à 79 ans, ont été sélectionnées pour l’étude, dont 55,0% de femmes, 35,6% de participants noirs et 7,6% de diabétiques, avec une durée de suivi moyenne de 21,1 ans.
Des taux de Lp(a) plus élevés systématiquement associés à un risque accru d’événements ASCVD
Par rapport aux taux de Lp(a) <50e percentile, les taux de Lp(a) des 50e à <75e, 75e à <90e et ≥90e percentiles présentaient un HR ajusté de 1,06 (IC à 95 % : 0,99-1,14), 1,18 (IC à 95 % : 1,09-1,28) et 1,46 (IC à 95 % : 1,33-1,59) respectivement pour les événements ASCVD. Des niveaux élevés de Lp(a) ont prédit la survenue d’événements ASCVD de manière similaire selon le groupe à risque, le sexe et la race ou l’ethnie, mais plus fortement chez les patients diabétiques et non diabétiques (interaction p=0,0056), avec des HR pour les valeurs de niveau de Lp(a) ≥90e percentile de 1,92 (IC à 95 % 1,50-2,45) et 1,41 (IC à 95 % 1,28-1,55), respectivement. En outre, la Lp(a) a prédit individuellement les infarctus du myocarde, les interventions de revascularisation, les accidents vasculaires cérébraux et les décès dus aux maladies coronariennes, mais pas la mortalité totale.
La Lp(a), un puissant prédicteur du risque d’ASCVD chez les personnes atteintes de DM
Selon le Dr Wong et ses collègues, leur analyse montre que des niveaux plus élevés de Lp(a) étaient associés à un risque accru d’événements ASCVD à long terme, indépendamment d’autres facteurs, sur une période de suivi de plus de 20 ans. Toutefois, les corrélations étaient plus fortes chez les personnes atteintes ou non de diabète sucré (DM), mais similaires dans les groupes de prévention primaire à risque faible ou modéré et à risque élevé, chez les femmes et les hommes, en fonction de la race ou de l’ethnie et sur l’ensemble de la gamme des taux de C-LDL. En outre, un risque accru d’événements ASCVD a également été démontré à des niveaux plus élevés de Lp(a) pour les composantes ASCVD de l’IM, de l’AVC, de la revascularisation et du décès par maladie coronarienne (MC).
Les auteurs notent que les résultats sont largement conformes aux résultats de la biobanque britannique [2]. Ils ont montré une similitude dans la force de prédiction de la Lp(a) sur les événements ASCVD en fonction de la race ou de l’ethnie (participants blancs, sud-asiatiques et noirs) et chez les hommes et les femmes en relation avec les facteurs de risque émergents.
La Lp(a) est un prédicteur particulièrement puissant du risque d’ASCVD chez les personnes atteintes de DM, le risque d’événements ASCVD étant presque deux fois plus élevé chez les personnes dont les valeurs de Lp(a) sont égales ou supérieures au 90e percentile, ont souligné les auteurs (Figure 1). Bien que le projet BiomarCaRE (Biomarkers for Cardiovascular Risk Assessment in Europe) [3], portant sur 56 804 participants issus de 7 cohortes prospectives à travers l’Europe, ait montré que les niveaux de Lp(a) prédisaient davantage la survenue de maladies coronariennes et de MCV graves ainsi que la mortalité totale chez les personnes atteintes de DM que chez les personnes non atteintes de DM, avec des HR numériquement plus élevées, les tests d’hétérogénéité n’étaient significatifs que pour la mortalité totale. Cependant, dans la UK Biobank, la Lp(a) (par 50 nmol/l) était un prédicteur plus faible de l’ASCVD chez les personnes atteintes de DM (HR 1,07 ; IC à 95% 1,05-1,10) par rapport aux personnes sans DM (HR 1,11 ; IC à 95% 1,10-1,12 ; p=0,01). Dans les études de prévention secondaire, une augmentation significative du risque a été observée pour des valeurs de Lp(a) de 50 mg/dl ou plus dans une grande cohorte de patients présentant une ASCVD stable. La Lp(a) s’est également avérée être un prédicteur significatif des résultats des ASCVD (HR 1,1 par 37 nmol/l) dans un sous-groupe de diabète sucré de la cohorte AIM-HIGH** [4] de personnes atteintes d’ASCVD et recevant un traitement par statine. Cependant, une étude plus récente portant sur 1018 personnes ayant récemment subi un infarctus du myocarde a révélé que la Lp(a) prédisait la récurrence de l’infarctus du myocarde et le décès chez les participants sans DM, mais pas chez les participants avec DM.
** Intervention sur l’athérothrombose dans le syndrome métabolique avec faibles HDL/triglycérides élevés : impact sur les résultats de santé globaux
Bien que des études aient également montré une association inverse entre les niveaux de Lp(a) et le risque de DM, on ne sait pas dans quelle mesure cela est causal, résulte d’une causalité inverse ou est lié à des comorbidités concomitantes, soulignent les auteurs. Une méta-analyse récente de huit études d’observation a révélé un risque accru de 38% de développer un DM chez les personnes se situant dans le quintile inférieur de Lp(a) (<3 bis 5 mg/dl) im Vergleich zum oberen Quintil von Lp(a) (>27 à 55 mg/dl). Selon les auteurs, leur analyse suggère un effet plus faible (14% de risque supplémentaire), même chez les personnes situées dans le décile inférieur de Lp(a) (<1 mg/dl). En outre, les chercheurs indiquent qu’il est important pour les études de résultats cardiovasculaires en cours ciblant la Lp(a) d’examiner l’effet comparatif (et s’il existe une relation linéaire) de la réduction de la Lp(a) sur les événements ASCVD chez les participants avec et sans DM et si la réduction pharmacologique de la Lp(a) à des niveaux très bas entraîne effectivement une augmentation de l’incidence de la DM. La question du risque résiduel associé à une Lp(a) élevée malgré les traitements actuellement disponibles et un LDL-C bien contrôlé est également importante pour influencer le développement futur des essais cliniques sur les médicaments réduisant la Lp(a). Cette analyse a montré que des niveaux plus élevés de Lp(a) en prévention primaire prédisent systématiquement les futurs événements ASCVD jusqu’à un LDL-C de 70 mg/dl (avec des résultats moins cohérents en dessous de cette valeur). La plupart des données disponibles proviennent de cohortes de prévention secondaire recevant un traitement par statine. L’utilisation d’un traitement hypocholestérolémiant dans ces cohortes d’analyse était faible (<5%) à la ligne de base. Une méta-analyse de sept grandes études contrôlées par placebo sur le traitement par statine chez 29069 patients a montré que la Lp(a) prédit de manière fiable les événements ASCVD, bien que plus fortement chez les patients recevant un traitement par statine. Dans la cohorte de l’étude AIM-HIGH, les valeurs de Lp(a) ≥70 mg/dl prédisaient fortement les premiers événements ASCVD et les événements récurrents dans leur ensemble. Enfin, en termes de prévention primaire, la cohorte de la UK Biobank a montré que la Lp(a) (par palier de 50 nmol/l) prédisait les événements ASCVD à la fois chez les personnes prenant des statines (HR 1,07 ; IC à 95% 1,05-1,08) et chez celles qui n’en prenaient pas (HR 1,11 ; IC à 95% 1,10-1,13), ces effets étant hétérogènes (p<0,0001).
Bien que des essais cliniques soient en cours pour déterminer s’il est possible d’obtenir une efficacité supplémentaire dans la réduction des taux de Lp(a) en prévention secondaire, en plus du traitement par statine existant, les résultats de Wong et al. suggèrent l’importance potentielle des essais cliniques pour des groupes de prévention primaire sélectionnés qui présentent un risque absolu accru d’événements ASCVD. En outre, les résultats soutiennent la validité du dépistage de la Lp(a) pour la prévention primaire, y compris chez les personnes atteintes de diabète sucré, et ajoutent de la pertinence aux récentes recommandations appelant à un dépistage universel de la Lp(a).
Littérature :
- Wong ND, et al : Lipoprotein(a) and Long-Term Cardiovascular Risk in a Multi-Ethnic Pooled Prospective Cohort. Journal of the American College of Cardiology 2024 ; 83 : 1511-1525 ;
doi : 10.1016/j.jacc.2024.02.031. - Patel AP, et al : Lp(a) (Lipoprotein[a]) Concentrations and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease : New Insights From a Large National Biobank. Artériosclérose, thrombose et biologie vasculaire 2020 ; doi : 10.1161/ATVBAHA.120.315291.
- Waldeyer C, et al : Lipoprotein(a) and the risk of cardiovascular disease in the European population : results from the BiomarCaRE consortium. Eur Heart J 2017 ; 38(32) : 2490-2498 ;
doi : 10.1093/eurheartj/ehx166. - Guyton JR, et al : Relationship of lipoproteins to cardiovascular events : the AIM-HIGH Trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes). J Am Coll Cardiol 2013 ; 62(17) : 1580-1584 ;
doi : 10.1016/j.jacc.2013.07.023.
InFo DIABETOLOGIE & ENDOKRINOLOGIE 2025 ; 2(1) : 28-30
