Numerosi studi hanno dimostrato che livelli elevati di Lp(a) sono associati al rischio di diverse malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), tra cui infarto del miocardio (MI), ictus e malattia arteriosa periferica. Tuttavia, non si sa ancora esattamente come la Lp(a) possa predire il rischio a lungo termine di eventi ASCVD nelle coorti di prevenzione primaria a maggior rischio di ASCVD (comprese quelle con diabete).
[Lp(a)] La lipoproteina(a) è un fattore di rischio genetico causale per la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Studi epidemiologici e meta-analisi, studi di randomizzazione mendeliana e infine studi di associazione genomica hanno dimostrato che i livelli di Lp(a) sono linearmente correlati al rischio di ASCVD. Sebbene gli studi di esito cardiovascolare in corso che hanno come obiettivo la Lp(a) si siano concentrati su gruppi a rischio più elevato con ASCVD preesistente, le informazioni sul valore della Lp(a) come predittore del rischio cardiovascolare in individui senza ASCVD possono essere utili per lo sviluppo di futuri studi clinici in tali gruppi. Anche gli studi che valutano il ruolo della Lp(a) nel predire il rischio nei pazienti con diabete mellito (DM) non sono coerenti. Il Dr. Nathan D. Wong della Divisione di Cardiologia dell’Università della California, USA, e colleghi hanno condotto l’analisi di coorte più ampia e più etnicamente diversificata della Lp(a) negli Stati Uniti per gli eventi ASCVD nei gruppi di prevenzione primaria, con una proporzione significativa di partecipanti di sesso femminile e nero [1].Lo studio ha incluso dati sulla Lp(a) e sugli esiti dell’ASCVD provenienti da cinque studi prospettici negli Stati Uniti. I valori di Lp(a) sono stati classificati in base ai percentili specifici della coorte. La regressione di Cox multivariabile ha messo in relazione la Lp(a) con l’ASCVD composita incidente per gruppo di rischio e stato del diabete. Un totale di 27756 persone senza precedenti ASCVD di età compresa tra 20 e 79 anni sono state selezionate per lo studio, tra cui il 55,0% di donne, il 35,6% di partecipanti neri e il 7,6% di diabetici, con un follow-up medio di 21,1 anni.
Livelli più elevati di Lp(a) sono costantemente associati a un aumento del rischio di eventi ASCVD.
Rispetto ai livelli di Lp(a) <50° percentile, i livelli di Lp(a) nel 50° – <75°, 75° – <90° e ≥90° percentile avevano HR aggiustati di 1,06 (95% CI 0,99-1,14), 1,18 (95% CI 1,09-1,28) e 1,46 (95% CI 1,33-1,59), rispettivamente, per gli eventi ASCVD. Livelli elevati di Lp(a) hanno previsto il verificarsi di eventi ASCVD in modo simile in base al gruppo di rischio, al sesso e alla razza o all’etnia, ma in modo più marcato nei pazienti con e senza diabete (interazione p=0,0056), con HR per valori di livello di Lp(a) ≥90° percentile di 1,92 (95% CI 1,50-2,45) e 1,41 (95% CI 1,28-1,55), rispettivamente. Inoltre, la Lp(a) ha previsto individualmente l’infarto del miocardio, le procedure di rivascolarizzazione, l’ictus e la morte per malattia coronarica, ma non la mortalità per tutte le cause.
La Lp(a) come forte predittore del rischio di ASCVD nelle persone con DM
Secondo il dottor Wong e colleghi, la loro analisi mostra che livelli più elevati di Lp(a) sono stati associati a un aumento del rischio a lungo termine di eventi ASCVD in un periodo di follow-up di oltre 20 anni, indipendentemente da altri fattori. Tuttavia, le correlazioni erano più forti nelle persone con e senza diabete mellito (DM), ma simili nei gruppi di prevenzione primaria a rischio basso o intermedio e ad alto rischio, nelle donne e negli uomini, in base alla razza o all’etnia e in tutta la gamma di livelli di LDL-C. Inoltre, è stato dimostrato un aumento del rischio di eventi ASCVD con livelli più elevati di Lp(a) per i componenti ASCVD di MI, ictus, rivascolarizzazione e morte per malattia coronarica (CHD).
Come notano gli autori, i risultati sono ampiamente coerenti con i risultati della UK Biobank [2]. Hanno mostrato una somiglianza nella forza predittiva della Lp(a) per gli eventi ASCVD in base alla razza o all’etnia (partecipanti bianchi, dell’Asia meridionale e neri) e negli uomini e nelle donne in relazione ai fattori di rischio emergenti.
La Lp(a) è un predittore particolarmente forte del rischio di ASCVD nelle persone con DM, con un rischio di eventi ASCVD quasi doppio nelle persone con livelli di Lp(a) pari o superiori al 90° percentile, hanno sottolineato gli autori (Fig. 1). Sebbene il progetto BiomarCaRE (Biomarkers for Cardiovascular Risk Assessment in Europe) [3], con 56 804 partecipanti di 7 coorti prospettiche in tutta Europa, abbia mostrato che i livelli di Lp(a) erano più predittivi di incidenza di CHD e CVD grave e di mortalità per tutte le cause nelle persone con DM rispetto a quelle senza DM, con HR numericamente più elevati, i test di eterogeneità erano significativi solo per la mortalità per tutte le cause. Tuttavia, nella UK Biobank, la Lp(a) (per 50 nmol/l) era un predittore più debole di ASCVD nelle persone con DM (HR 1,07; 95% CI 1,05-1,10) rispetto alle persone senza DM (HR 1,11; 95% CI 1,10-1,12; p=0,01). Negli studi di prevenzione secondaria in un’ampia coorte di pazienti con ASCVD stabile, è stato riscontrato un aumento significativo del rischio con livelli di Lp(a) pari o superiori a 50 mg/dl. La Lp(a) ha anche dimostrato di essere un predittore significativo di esiti ASCVD (HR 1,1 per 37 nmol/l) in un sottogruppo con diabete mellito della coorte AIM-HIGH** [4] di persone con ASCVD in terapia con statine. Tuttavia, uno studio più recente su 1018 persone con infarto miocardico recente ha rilevato che la Lp(a) prevedeva la recidiva di infarto miocardico e la morte nei partecipanti senza DM, ma non nei partecipanti con DM.
** Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes (Intervento sull’aterotrombosi nella sindrome metabolica con bassi HDL/alti trigliceridi).
Sebbene gli studi abbiano anche mostrato un’associazione inversa tra i livelli di Lp(a) e il rischio di DM, non è chiaro fino a che punto questo sia causale o il risultato di una causalità inversa o legata a comorbidità concomitanti, sottolineano gli autori.<3 bis 5 mg/dl) im Vergleich zum oberen Quintil von Lp(a) (>Una recente meta-analisi di otto studi osservazionali ha riscontrato un rischio maggiore del 38% di sviluppare il DM nelle persone nel quintile inferiore di Lp(a) ( da 27 a 55 mg/dl). Secondo gli autori, la loro analisi suggerisce un effetto minore (14% di rischio in più), anche tra le persone nel decile più basso dei livelli di Lp(a) (<1 mg/dl). Inoltre, i ricercatori sottolineano che per gli studi di esito cardiovascolare in corso che hanno come obiettivo la Lp(a), è importante esaminare l’effetto comparativo (e se esiste una relazione lineare) dell’abbassamento della Lp(a) sugli eventi ASCVD nei partecipanti con e senza DM, e se l’abbassamento farmacologico della Lp(a) a livelli molto bassi porta effettivamente ad un aumento dell’incidenza del DM. La questione del rischio residuo associato alla Lp(a) elevata, nonostante le terapie attualmente disponibili e la LDL-C ben controllata, è importante anche per informare il futuro sviluppo di studi clinici sui farmaci che abbassano la Lp(a). Questa analisi ha mostrato che i livelli di Lp(a) più elevati nella prevenzione primaria predicono in modo coerente i futuri eventi ASCVD fino a un LDL-C di 70 mg/dl (con risultati meno coerenti al di sotto di questo livello). La maggior parte dei dati disponibili proviene da coorti di prevenzione secondaria che ricevono una terapia con statine. L’uso della terapia ipocolesterolemizzante in queste coorti di analisi era basso al basale (<5%). In una meta-analisi di sette grandi studi controllati con placebo sulla terapia con statine in 29069 pazienti, è stato dimostrato che la Lp(a) predice in modo affidabile gli eventi ASCVD, anche se in modo più marcato nei pazienti in terapia con statine. Nella coorte dello studio AIM-HIGH, i livelli di Lp(a) ≥70 mg/dl hanno fortemente predetto i primi eventi ASCVD ricorrenti e complessivi. Infine, in termini di prevenzione primaria, la coorte UK Biobank ha mostrato che la Lp(a) (per incremento di 50 nmol/l) prevedeva eventi ASCVD sia in coloro che assumevano statine (HR 1,07; 95% CI 1,05-1,08) sia in coloro che non assumevano statine (HR 1,11; 95% CI 1,10-1,13), sebbene questi effetti fossero eterogenei (p<0,0001).
Sebbene siano attualmente in corso studi clinici per verificare se sia possibile ottenere un’efficacia aggiuntiva nell’abbassare i livelli di Lp(a) per la prevenzione secondaria, oltre all’attuale terapia con statine, i risultati di Wong et al. suggeriscono l’importanza potenziale degli studi clinici per gruppi selezionati di prevenzione primaria a maggior rischio assoluto di eventi ASCVD. Inoltre, i risultati supportano la validità dello screening della Lp(a) per la prevenzione primaria, anche nelle persone con diabete mellito, e conferiscono ulteriore rilevanza alle recenti raccomandazioni che invitano allo screening universale della Lp(a).
Letteratura:
- Wong ND, et al: Lipoproteina(a) e rischio cardiovascolare a lungo termine in una coorte prospettica multietnica.
Journal of the American College of Cardiology 2024; 83: 1511-1525; doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.031. - Patel AP, et al: Concentrazioni di Lp(a) (lipoproteina[a]) e malattia cardiovascolare aterosclerotica incidente: nuove intuizioni da una grande biobanca nazionale. Arteriosclerosi, Trombosi e Biologia Vascolare 2020; doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315291.
- Waldeyer C, et al: Lipoproteina(a) e rischio di malattie cardiovascolari nella popolazione europea: risultati del consorzio BiomarCaRE.
Eur Heart J 2017; 38(32): 2490-2498; doi: 10.1093/eurheartj/ehx166. - Guyton JR, et al: Relazione delle lipoproteine con gli eventi cardiovascolari: lo studio AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes).
J Am Coll Cardiol 2013; 62(17): 1580-1584; doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.023.
InFo DIABETOLOGIA & ENDOCRINOLOGIA 2025; 2(1): 28-30
