Importância do rastreio da Lp(a) na prevenção primária

Numerosos estudos demonstraram que níveis elevados de Lp(a) estão associados ao risco de várias doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), incluindo enfarte do miocárdio (MI), acidente vascular cerebral e doença arterial periférica. No entanto, ainda não se sabe exatamente como é que a Lp(a) pode prever o risco a longo prazo de eventos de ASCVD em coortes de prevenção primária com risco aumentado de ASCVD (incluindo as pessoas com diabetes).

O estudo incluiu dados sobre Lp(a) e resultados de ASCVD de cinco estudos prospectivos nos EUA. Os valores de Lp(a) foram classificados com base em percentis específicos da coorte. A regressão multivariada de Cox relacionou a Lp(a) com a ASCVD incidente composta por grupo de risco e estado de diabetes. Foi selecionado para o estudo um total de 27756 indivíduos sem ASCVD prévia, com idades compreendidas entre os 20 e os 79 anos, incluindo 55,0% de mulheres, 35,6% de participantes negros e 7,6% de diabéticos, com um seguimento médio de 21,1 anos.

Níveis mais elevados de Lp(a) estão consistentemente associados a um risco acrescido de eventos ASCVD

Em comparação com os níveis de Lp(a) no percentil <50, os níveis de Lp(a) nos percentis 50 a <75, 75 a <90 e ≥90 apresentaram HRs ajustados de 1,06 (IC 95% 0,99-1,14), 1,18 (IC 95% 1,09-1,28) e 1,46 (IC 95% 1,33-1,59), respetivamente, para eventos de ASCVD. Níveis elevados de Lp(a) previram a ocorrência de eventos de ASCVD de forma semelhante de acordo com o grupo de risco, sexo e raça ou etnia, mas mais fortemente em pacientes com e sem diabetes (interação p=0,0056), com HRs para valores de nível de Lp(a) ≥90º percentil de 1,92 (95% CI 1,50-2,45) e 1,41 (95% CI 1,28-1,55), respetivamente. Além disso, a Lp(a) previu individualmente o enfarte do miocárdio, os procedimentos de revascularização, o acidente vascular cerebral e a morte por doença coronária, mas não a mortalidade por todas as causas.

Lp(a) como um forte preditor do risco de ASCVD em pessoas com DM

De acordo com o Dr. Wong e colegas, a sua análise mostra que níveis mais elevados de Lp(a) foram associados a um risco acrescido a longo prazo de eventos de ASCVD durante um período de acompanhamento de mais de 20 anos, independentemente de outros factores. No entanto, as correlações foram mais fortes em pessoas com e sem diabetes mellitus (DM), mas semelhantes em grupos de prevenção primária de risco baixo a intermédio e de alto risco, em mulheres e homens, por raça ou etnia, e em toda a gama de níveis de colesterol LDL. Além disso, foi também demonstrado um risco acrescido de eventos ASCVD com níveis mais elevados de Lp(a) para os componentes ASCVD de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização e morte por doença coronária (CHD).

Como referem os autores, os resultados são largamente consistentes com os resultados do UK Biobank [2]. Estes mostraram uma semelhança na força preditiva da Lp(a) para eventos ASCVD por raça ou etnia (participantes brancos, sul-asiáticos e negros) e em homens e mulheres em relação a factores de risco emergentes.

A Lp(a) é um preditor particularmente forte do risco de ASCVD em pessoas com DM, sendo o risco de eventos de ASCVD quase duas vezes mais elevado naqueles com níveis de Lp(a) iguais ou superiores ao percentil 90, sublinharam os autores (Fig. 1). Embora o projeto BiomarCaRE (Biomarkers for Cardiovascular Risk Assessment in Europe) [3], com 56 804 participantes de 7 coortes prospectivas em toda a Europa, tenha demonstrado que os níveis de Lp(a) eram mais preditivos de incidência grave de CHD e CVD e de mortalidade por todas as causas em pessoas com DM do que em pessoas sem DM, com HRs numericamente mais elevados, os testes de heterogeneidade só foram significativos para a mortalidade por todas as causas. No entanto, no UK Biobank, a Lp(a) (por 50 nmol/l) foi um preditor mais fraco de ASCVD em pessoas com DM (HR 1,07; IC 95% 1,05-1,10) em comparação com pessoas sem DM (HR 1,11; IC 95% 1,10-1,12; p=0,01). Em estudos de prevenção secundária numa grande coorte de doentes com ASCVD estável, foi encontrado um aumento significativo do risco com níveis de Lp(a) de 50 mg/dl ou superiores. A Lp(a) também demonstrou ser um preditor significativo de resultados de ASCVD (HR 1,1 por 37 nmol/l) num subgrupo com diabetes mellitus da coorte AIM-HIGH** [4] de pessoas com ASCVD a receberem terapêutica com estatinas. No entanto, um estudo mais recente de 1018 pessoas com enfarte do miocárdio recente concluiu que a Lp(a) previa a recorrência de enfarte do miocárdio e morte em participantes sem DM, mas não em participantes com DM.

** Intervenção na aterotrombose na síndrome metabólica com HDL baixo/triglicéridos elevados: impacto nos resultados globais de saúde

Embora os estudos também tenham demonstrado uma associação inversa entre os níveis de Lp(a) e o risco de DM, não é claro até que ponto isto é causal ou o resultado de causalidade inversa ou relacionado com comorbilidades concomitantes, sublinham os autores.<3 bis 5 mg/dl) im Vergleich zum oberen Quintil von Lp(a) (>Uma meta-análise recente de oito estudos observacionais encontrou um risco 38% maior de desenvolver DM em pessoas no quintil inferior de Lp(a) ( 27 a 55 mg/dl). De acordo com os autores, a sua análise sugere um efeito menor (risco 14% superior), mesmo entre os indivíduos no decil mais baixo dos níveis de Lp(a) (<1 mg/dl). Além disso, os investigadores salientam que, para os estudos de resultados cardiovasculares em curso que têm como alvo a Lp(a), é importante examinar o efeito comparativo (e se existe uma relação linear) da redução da Lp(a) nos eventos ASCVD em participantes com e sem DM, e se a redução farmacológica da Lp(a) para níveis muito baixos conduz efetivamente a um aumento da incidência de DM. A questão do risco residual associado a níveis elevados de Lp(a), apesar das terapias atualmente disponíveis e de um LDL-C bem controlado, também é importante para informar o futuro desenvolvimento de ensaios clínicos de fármacos para baixar a Lp(a). Esta análise mostrou que níveis mais elevados de Lp(a) na prevenção primária previam consistentemente futuros eventos de ASCVD até um LDL-C de 70 mg/dl (com resultados menos consistentes abaixo deste nível). A maioria dos dados disponíveis provém de coortes de prevenção secundária que recebem terapêutica com estatinas. A utilização de terapêutica de redução do colesterol nestas coortes de análise foi baixa na linha de base (<5%). Numa meta-análise de sete grandes ensaios controlados por placebo de terapêutica com estatinas em 29069 doentes, foi demonstrado que a Lp(a) prediz de forma fiável os eventos de ASCVD, embora mais fortemente nos doentes que recebem terapêutica com estatinas. Na coorte do estudo AIM-HIGH, os níveis de Lp(a) ≥70 mg/dl previram fortemente os primeiros eventos ASCVD recorrentes e globais. Finalmente, em termos de prevenção primária, a coorte UK Biobank mostrou que a Lp(a) (por incremento de 50 nmol/l) previu eventos de ASCVD tanto nos que tomavam estatinas (HR 1,07; IC 95% 1,05-1,08) como nos que não tomavam estatinas (HR 1,11; IC 95% 1,10-1,13), embora estes efeitos fossem heterogéneos (p<0,0001).

Embora estejam atualmente em curso ensaios clínicos para investigar se é possível obter uma eficácia adicional na redução dos níveis de Lp(a) para prevenção secundária, para além da terapia com estatinas existente, os resultados de Wong et al. sugerem a importância potencial dos ensaios clínicos para grupos selecionados de prevenção primária com risco absoluto aumentado de eventos ASCVD. Além disso, os resultados apoiam a validade do rastreio da Lp(a) para prevenção primária, incluindo em pessoas com diabetes mellitus, e conferem maior relevância às recomendações recentes que apelam ao rastreio universal da Lp(a).

Literatura:

1. Wong ND, et al: Lipoprotein(a) and Long-Term Cardiovascular Risk in a Multi-Ethnic Pooled Prospective Cohort.
   Journal of the American College of Cardiology 2024; 83: 1511-1525; doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.031.
2. Patel AP, et al: Lp(a) (Lipoprotein[a]) Concentrations and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights From a Large National Biobank. Arteriosclerose, Trombose e Biologia Vascular 2020; doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315291.
3. Waldeyer C, et al: Lipoproteína (a) e o risco de doença cardiovascular na população europeia: resultados do consórcio BiomarCaRE.
   Eur Heart J 2017; 38(32): 2490-2498; doi: 10.1093/eurheartj/ehx166.
4. Guyton JR, et al: Relação entre lipoproteínas e eventos cardiovasculares: o ensaio AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes).
   J Am Coll Cardiol 2013; 62(17): 1580-1584; doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.023.

InFo DIABETOLOGY & ENDOCRINOLOGY 2025; 2(1): 28-30