L’interleukine-13 comme cible – nouvelles données à long terme disponibles

Après l’élargissement de la gamme de traitements systémiques de la dermatite atopique et l’autorisation actuelle en Suisse de deux anticorps monoclonaux, le dupilumab et le tralokinumab, ainsi que de trois inhibiteurs de Janus kinase, les données à long terme sur l’efficacité et la sécurité font l’objet d’un intérêt croissant. Il existe de nouvelles analyses intéressantes à ce sujet. En outre, des données d’études de phase II et de phase III sont désormais disponibles pour de nouveaux agents systémiques.

Aujourd’hui, la dermatite atopique (DA) est considérée comme une maladie de la peau à médiation immunitaire qui repose sur une inflammation de type 2. Le déséquilibre immunologique d’origine génétique se caractérise par une réponse TH2 accrue et s’accompagne de la production de cytokines inflammatoires telles que l’IL-4, l’IL-5, l’IL-13 et l’IL-31 [1]. Un autre facteur important dans le mécanisme pathologique de la DA est un trouble de la barrière cutanée d’origine génétique, provoqué par des mutations de protéines de barrière ou de structure, qui favorisent la pénétration d’irritants, d’allergènes et de microbes dans la peau [2,3]. Jusqu’en 2017, les traitements systémiques recommandés dans les directives de l’AWMF se limitaient aux immunosuppresseurs conventionnels comme la ciclosporine, mais depuis, l’arsenal s’est heureusement considérablement élargi avec la mise sur le marché de produits biologiques à action immunomodulatrice ciblée et d’inhibiteurs de JAK (encadré).

Depuis son introduction, le dupilumab s’est avéré être une option de traitement efficace et sûre et est le seul traitement systémique à être également autorisé chez les jeunes enfants à partir de 6 mois [4]. Le tralokinumab est également une substance active qui inhibe l’IL-13 de manière isolée et pour laquelle on dispose désormais de données à long terme qui démontrent un profil bénéfice/risque favorable. Alors qu’en Suisse, le tralokinumab n’est officiellement autorisé que pour les adultes, il existe dans l’UE une autorisation pour les patients AD de ≥12 ans [4,5]. Le lébrikizumab inhibe également l’IL-13 de manière isolée et a déjà reçu une autorisation de mise sur le marché dans l’UE il y a quelques mois dans l’indication de la MA [6].

Tralokinumab chez les ≥12 ans : Données à long terme disponibles jusqu’à 4,5 ans

Après avoir démontré l’efficacité et l’innocuité du tralokinumab dans l’étude de phase III contrôlée et randomisée ECZTRA 6 (NCT03526861) chez des patients âgés de 12 à 17 ans souffrant d’une MA modérée à sévère insuffisamment contrôlée pendant une période allant jusqu’à 52 semaines, Wollenberg et al. ont analysé l’efficacité du tralokinumab dans le traitement de la maladie de Parkinson. Données à long terme des participants inclus dans l’étude ouverte de prolongation ECZTEND (NCT03587805) [7]. Il s’agissait de 127 adolescents qui ont été traités par tralokinumab pendant une durée allant jusqu’à 2 ans (≤52 semaines dans l’étude principale et ≤56 semaines dans ECZTEND). Les patients ont été traités par tralokinumab sous-cutané 300 mg (deux fois par semaine, q2w) et, en option, par des corticostéroïdes topiques (TCS). Les résultats suivants ont été obtenus à la semaine 56 de l’étude de prolongation par rapport à la valeur initiale de l’étude principale :

• EASI-75 et EASI-90, soit une amélioration d’au moins 75 ou 90% de l’EASI, ont atteint respectivement 84,4% et 69,7% (mNRI : 82,8% et 66,4%).
• L’EASI ≤7 (pas ou peu de MA) a été observé chez 82,6% (mNRI : 81,0%) des participants à l’étude.
• ont obtenu un score ≤4 (démangeaisons nulles à légères) au WP-NRS hebdomadaire, soit 64,2% (mNRI : 62,9%),
• CDLQI ≤6 (pas ou peu d’altération) ont atteint 81,6% (mNRI : 77,6%).

En résumé, le traitement par tralokinumab a permis de contrôler la maladie à long terme chez les adolescents atteints de DA modérée à sévère sur une période allant jusqu’à 2 ans.

Comme le montre une analyse de Reich et al. le tralokinumab a été bien toléré par les patients adolescents et adultes atteints de la MA pendant une période allant jusqu’à 4,5 ans [8]. L’analyse est basée sur un ensemble de données issues de la période initiale de 16 semaines des études principales ECZTEND et sur un ensemble de données combinées issues des études principales et de l’étude de prolongation ultérieure. Tous les événements indésirables ( EI) et les événements indésirables d’intérêt particulier ( EISP) liés au traitement ont été enregistrés et la proportion de patients présentant des EI et des EISP ainsi que les taux d’incidence (TI) pour 100 patients-années d’exposition (PYE) ont été calculés.

• 2693 patients âgés de ≥12 ans ont reçu du tralokinumab pendant une durée allant jusqu’à 238,5 semaines (≈4,5 ans), avec un temps d’exposition médian de 76,5 semaines.
• La durée totale d’exposition était de 5320,2 patients-années. Un EI est survenu chez 2307 patients, ce qui correspond à un IR de 202,0. Parmi eux, 97,3% étaient de gravité légère à modérée.
• Des effets indésirables graves (EIG) ont été rapportés chez 226 patients, soit un IR de 4,5. Les SAE ont été classés comme possiblement ou probablement liés au traitement par l’investigateur chez 50 patients (IR = 0,9).
• Le nombre d’arrêts de traitement pour cause d’AE était faible (IR = 2,8). Les EI qui ont entraîné l’arrêt du traitement avec un IR >0,1 comprenaient la dermatite atopique (IR = 0,5) et les réactions au site d’injection (IR = 0,2).
• Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient la rhinopharyngite (IR = 18,4), les infections des voies respiratoires supérieures (IR = 6,9), la conjonctivite (IR = 5,0), les réactions au site d’injection (IR = 3,6) et la conjonctivite allergique (IR = 2,7).
• Les taux d’AESI (affections oculaires, infections cutanées nécessitant un traitement systémique, eczéma herpétique, affections malignes) étaient au niveau du placebo.

En résumé, le schéma des effets indésirables de l’ensemble des données combinées sur une période allant jusqu’à 4,5 ans correspondait à celui de la première phase de traitement contrôlée par placebo et aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

Lebrikizumab chez les ≥18 ans : données à 1 et 2 ans disponibles

Simpson et al. ont rapporté une analyse des données regroupées des études de phase III Advocate 1 (NCT04146363) et ADvocate 2 (NCT04178967) [9]. Les répondeurs à la semaine 16 (EASI75 ou IGA 0/1 avec amélioration ≥2 points) ont été randomisés dans trois bras de l’étude (lébrikizumab q2w, lébrikizumab q4w, placebo) selon un ratio 2:2:1 et ont été suivis pendant 36 semaines. En outre, les données de l’étude clinique de phase III ADjoin (NCT04392154) ont été analysées. Dans ce cadre, les répondeurs de l’étude de phase III ADhere (NCT04250337, traitement d’induction par le lébrikizumab en association avec des corticostéroïdes topiques) ont été re-randomisés dans un rapport 2:1 et ont reçu le lébrikizumab (LEB) q2w ou q4w pendant 100 semaines. Pour évaluer l’évolution des symptômes, le pourcentage moyen de variation de la surface corporelle affectée (BSA) par rapport à la valeur initiale a été calculé pour ADvocate 1&2 à la semaine 52 et pour ADjoin à la semaine 56.

Dans ADvocate 1&2, la BSA à 52 semaines s’est améliorée dans les trois bras de l’étude (arrêt de LEB, LEB Q2W, LEB Q4W) au niveau de la tête et du cou (-74,04 ; -79,28 et -81,60%), aux membres inférieurs (-68,34 ; -82,30 et -82,51%), aux membres supérieurs (-62,52 ; -78,47 et -79,43%) et au niveau du tronc (-72,01 ; -84,82 et -86,30%).

Chez ADjoin, dans les deux bras de traitement LEB q2w et LEB q4w, la BSA s’est améliorée après 56 semaines au niveau de la tête et du cou (-91,26 et -92,76%), des membres inférieurs (-90,81 et -84,16%), des membres supérieurs (-98,36 et -92,06%) et du tronc (-92,22 et -89,73%).

En résumé, le lébrikizumab en monothérapie et en association avec les TCS à la semaine 56 a réduit la surface corporelle affectée et la sévérité de la DA dans toutes les régions du corps affectées, y compris la tête et le cou, une zone particulièrement pénible et difficile à traiter [9].

Guttman-Yassky et al. ont résumé les données à 2 ans sur l’efficacité et la sécurité du lébrikizumab dans la MA [10]. Les patients dans ADvocate1&2 qui avaient atteint soit l’EASI 75 soit l’IGA 0/1 (sans médicament de secours) à la semaine 16 ont été re-randomisés pour recevoir le lébrikizumab 250 mg q2w, le lébrikizumab 250 mg q4w ou un placebo (arrêt du lébrikizumab) selon un rapport 2:2:1. Les patients qui ont suivi Advocate 1&2 jusqu’à la semaine 52 ont pu être inclus dans ADjoin. ADjoin a inclus les participants à ADhere qui avaient atteint soit l’EASI 75 soit l’IGA 0/1 (sans médicament de secours) à la semaine 16. Ceux-ci ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir le lébrikizumab 250mg q2w ou le lébrikizumab 250mg q4w. Les résultats suivants ont été documentés au cours de la semaine 104 :

IGA 0/1 a été maintenu dans ADvocate1&2 par 86,4% (38 sur 44) sous LEB q2w et par 76,4% (42 sur 55) sous LEB q4w. Dans ADhere, les taux correspondants étaient de 83,9% (26 sur 31) sous LEB q2w et 78,6% (11 sur 14), respectivement.

L’EASI 75 a persisté chez 95,6% (65 sur 68) des patients ADvocate1&2 sous LEB q2w et 96,3% (77 sur 80) sous LEB q4w. Dans ADhere, les taux correspondants étaient de 95,1% (39 sur 41) sous LEB q2w et de 96,0% (24 sur 25) sous LEB q4w.

Au cours de l’étude ADjoin, 62,2% des patients ont signalé des AE, dont la plupart étaient légers (n=84) ou modérés (n=72). Des EI graves ont été rapportés chez 3,8% des patients. Des rapports d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été reçus de 2,3% des patients. Le profil de sécurité du LEB dans ADjoin est le même que celui observé dans ADvocate1&2 et ADhere. En résumé, la présente analyse montre que l’efficacité sous lébrikizumab a été maintenue sur une période de 2 ans dans les deux bras de traitement (250 mg q2w et q4w). Le profil d’innocuité du lebrikizumab dans ADjoin est conforme aux études antérieures menées chez des patients atteints de MA modérée à sévère.

Congrès : la dermatologie en bref et en pratique

Littérature :

1. Buhl T, Werfel T : [Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe]. JDDG 2023 ; 21(4) : 349-354.
2. Weidinger S, et al : Dermatite atopique. Nat Rev Dis Primers 2018 ; 4(1) : 1.
3. Elias PM, Schmuth M : Barrière cutanée anormale dans l’étiopathogénie de la dermatite atopique. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009 ; 9(5) : 437-446.
4. Swissmedic : Information sur les médicaments, www.swissmedicinfo.ch,(dernière consultation 14.05.2024)
5. Agence européenne des médicaments : Adtralza, www.ema.europa.eu,(dernière consultation 14.05.2024)
6. “Almirall reçoit l’approbation de la Commission européenne pour EBGLYSS® (lébrikizumab) dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère”, Almirall 14/12/2023.
7. Wollenberg A, et al : Long term efficacy of tralokinumab in adolescents with moderate to severe atopic dermatitis, KoPra 2024, P043, JDDG 2024 ; 22, Issue S1 : 1-40.
8. Reich K, et al : Safety of tralokinumab for the treatment of atopic dermatitis in patients with up to 4,5 years of treatment : an updated integrated analysis of eight clinical trials, KoPra 2024, P042, JDDG 2024 ; 22, Issue S1 : 1-40.
9. Simpson E, et al : Le lébrikizumab réduit la sévérité de la dermatite atopique et la surface corporelle affectée dans différentes régions du corps, y compris la tête et le cou, KoPra 2024, P013, JDDG 2024 ; 22, Issue S1 : 1-40.
10. Guttman-Yassky E, et al. : Efficacité et innocuité cohérentes du lébrikizumab chez les patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère sur deux ans, KoPra 2024, P012, JDDG 2024 ; 22, Issue S1 : 1-40.
11. Moniaga CS, et al : The Pathology of Type 2 Inflammation-Associated Itch in Atopic Dermatitis. Diagnostics 2021, 11, 2090. www.mdpi.com/2075-4418/11/11/2090#,(dernière consultation 14.05.2024).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024 ; 34(3) : 38-40 (publié le 17.6.24, ahead of print)