Mise à jour de l’étude COLUMBUS : l’inhibition BRAF/MEK a un effet durable

Depuis près de deux ans, les patients atteints de mélanome à gène BRAFV600 muté non résécable ou métastatique disposent d’une option thérapeutique efficace, l’association encorafénib plus binimétinib. Une analyse de l’étude COLUMBUS présentée à l’ASCO cette année montre que les effets bénéfiques du traitement se maintiennent après une période de quatre ans.

En Suisse, le traitement combiné inhibiteur de BRAF/MEK Encorafenib (^BRAFTOVI®) plus Binimetinib (^MEKTOVI®) est autorisé depuis fin 2019 pour les patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAFV600 [1,2]. Les analyses de suivi de l’étude pivot COLUMBUS montrent que le bilan positif en termes de paramètres d’efficacité clinique et de tolérance se maintient après une période de quatre ans. Dans le cadre du congrès allemand sur le cancer de la peau ADO 2020, le professeur Axel Hausschild (Kiel/D) , le professeur Dirk Schadendorf (Essen/D) et le PD Dr. med. Sebastian Haferkamp (Regensburg/D) ont présenté les données actuelles sur les thérapies combinées ciblées, les stratégies thérapeutiques futures pour le mélanome malin et les preuves “Real World” [9,11,16].

Le traitement combiné COMBO450 se révèle durablement efficace

L’étude de phase III à trois bras COLUMBUS a comparé l’association encorafénib plus binimétinib (COMBO450) aux monothérapies encorafénib et vémurafénib respectivement. L’étude a porté sur 577 patients atteints d’un mélanome avancé/métastatique nouvellement diagnostiqué avec BRAFV600 muté ou en progression après une immunothérapie de première ligne [3]. La combinaison thérapeutique ciblée COMBO450 s’est révélée significativement supérieure à la monothérapie par vémurafénib (7,3 mois) et encorafénib (9,6 mois), avec une PFS médiane de 14,9 mois. Une analyse de suivi de l’étude COLUMBUS, présentée à l’ASCO cette année, montre que les patients continuent à bénéficier de la thérapie combinée ciblée après quatre ans [4]. Avec un taux de survie à 4 ans de 39% (IC 95% : 32-46), l’efficacité à long terme de l’association ^Braftovi® plus ^Mektovi® a été démontrée. Les taux correspondants étaient de 37% (IC 95% : 30-44) et 26% (IC 95% : 19-32) respectivement sous les monothérapies d’encorafénib et de vémurafénib. Ceci est également confirmé par le taux de PFS après quatre ans de traitement, qui était de 26% (IC 95% : 19-33) dans le bras combiné, contre 22% dans le bras encorafénib (IC 95% : 15-29) et 12% dans le bras vémurafénib (IC 95% : 6-20) sans progression (Fig. 1). Cela indique une efficacité à long terme de la combinaison la plus récente. Le taux de réponse global a également été confirmé par rapport aux évaluations précédentes [3,5,6].

Le suivi médian en termes d’OS, tous bras confondus, a été de 60,6 mois. Dans le bras combiné encorafénib plus binimétinib, l’OS médian a été de 33,6 mois (IC à 95% : 24,4-39,2), contre 23,5 mois (IC à 95% : 19,6-33,6) dans le bras encorafénib et 16,9 mois (IC à 95% : 14,0-24,5) dans le bras vémurafénib. Les patients sous traitement combiné avaient donc un risque de décès réduit de 39% par rapport au vémurafénib (HR=0,61 ; IC à 95% : 0,48-0,78) [7].

Les données de sécurité du traitement combiné correspondaient au profil connu. Les effets secondaires sont généralement bien gérés, des événements potentiellement restrictifs sous traitement par encorafénib plus binimétinib tels que la fièvre (20%) ou la phototoxicité (4%) ont été observés à une fréquence plutôt faible. Les événements indésirables les plus fréquents (≥25% ; tous grades confondus) sous traitement combiné étaient les nausées, les diarrhées, les vomissements, la fatigue, l’arthralgie, l’augmentation des CK, les céphalées et la constipation [4].

D’autres stratégies de traitement sur la sellette

Une autre approche thérapeutique consiste à combiner l’immunothérapie (inhibiteurs de points de contrôle) et la thérapie ciblée (inhibition de BRAF/MEK) dans l’espoir d’obtenir une réponse plus rapide et des effets thérapeutiques plus durables [11]. KEYNOTE-022 est une étude randomisée de phase II comparant la trithérapie dabrafenib, trametinib et pembrolizumab à l’association dabrafenib plus trametinib chez des patients atteints de mélanome avancé muté BRAF. Bien que la PFS et l’OS aient été légèrement plus élevées dans le bras de traitement de la trithérapie que dans celui de la bithérapie, cela s’est accompagné d’une augmentation significative de la toxicité d’un [11]. On ne sait pas encore quels patients pourraient éventuellement bénéficier d’une telle trithérapie et si un traitement séquentiel ou simultané donne de meilleurs résultats.

L’étude LOGIC-2 est une étude internationale, multicentrique, ouverte, de phase II en 2 parties, qui a examiné une approche de séquençage : l’association de l’inhibiteur de BRAF LGX818 et de l’inhibiteur de MEK MEK162 suivie de LGX818 plus MEK162 avec différents agents tels que BKM120 (inhibiteur de PI3K), BGJ398 (inhibiteur sélectif de FGFR), INC280 (inhibiteur de MET) ou LEE01 (inhibiteur de CDK4/6) après progression chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique et présentant une mutation BRAF V600 [8]. La conclusion est que l’efficacité globale de cette triple combinaison après un double blocage est relativement faible et que seuls certains types de patients peuvent bénéficier des triples combinaisons [9,10].

Tester les patients à haut risque pour la mutation BRAF

L’activation de la mutation BRAF se produit dans environ 50% des mélanomes cutanés [12,13]. A ce jour, environ 300 mutations BRAF ont été identifiées, la plus fréquente étant V600E (valine en acide glutamique ; 70-88%) [12,14]. Selon les directives de pratique clinique de l’ESMO, les patients atteints de mélanome à haut risque de stades II, III et IV devraient être soumis à un test précoce de détection d’une mutation de BRAF comme base d’un traitement personnalisé [15]. Les patients atteints de mélanome métastatique inopérable et dont le test est positif doivent recevoir un traitement associant BRAF et MEK. L’inhibition de BRAF/MEK inhibe la voie de signalisation “mitogen-activated protein kinase” (MAPK), activée en continu en cas de mutation de BRAFV600.

Littérature :

1. Information professionnelle ^BRAFTOVI®, https://compendium.ch, dernière consultation 16.09.2020
2. Information professionnelle ^MEKTOVI®. https://compendium.ch, dernier appel 16.09.2020
3. Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez les patients atteints de mélanome BRAF mutant (COLUMBUS) : une étude multicentrique, en ouvert, randomisée de phase 3. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.
4. “Mise à jour de l’étude COLUMBUS : les patients en bénéficient durablement”, Pierre Fabre, 08 septembre 2020
5. Dummer R et al. Lancet Oncol 2018 ; 19(10) : 1315-1327.
6. Ascierto PA et al : Eur J Cancer 2020 ; 126 : 33-44.
7. Gogas H et al. ASCO2020 : Abstract #10012 et Poster #361.
8. Dummer R : A phase II, multicenter study of encorafenib/binimetinib followed by a rational triple-combinaison after progression in patients with advanced BRAFV600-mutated melanoma (LOGIC2). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10022
9. Hauschild A : Mise à jour COLUMBUS. Axel Hauschild, 20e Congrès allemand sur le cancer de la peau, réunion annuelle de l’ADO, 11 septembre 2020.
10. Dummer R et al : ASCO 2020 : Abstract #10022 et Poster # 371
11. Schadendorf D : Mise à jour COLUMBUS. Dirk Schadendorf, 20e Congrès allemand sur le cancer de la peau, réunion annuelle de l’ADO, 11 septembre 2020.
12. Tanda ET, et al : État actuel du traitement ciblé dans le mélanome BRAF muté. Front. Mol. Biosci2020, https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00154
13. Sanchez-Vega F, et al : Oncogenic Signaling pathways in the cancer genome atlas. Cell 2018 ; 173 : 321-337.e10.
14. Menzies A, et al : Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin. Cancer Res 2012 ; 18, 3242-3249.
15. Michielin O, et al. et Esmo Guidelines Committee. Ann. Oncol. 30, 1884-1901.
16. Haferkamp S : Mise à jour COLUMBUS. PD Dr Sebastian Haferkamp, 20e Congrès allemand sur le cancer de la peau, réunion annuelle de l’ADO, 11 septembre 2020.

DERMATOLOGIE PRATIQUE 2020 ; 30(5) : 52-53