Actualização do estudo COLUMBUS: A inibição de BRAF/MEK tem um efeito duradouro

Há quase dois anos que está disponível uma opção terapêutica eficaz para os doentes com melanoma não reectável ou metastásico BRAFV600-mutado com a combinação de encorafenib mais binimetinibe. Uma análise do ensaio COLUMBUS apresentado na ASCO deste ano mostra que os efeitos benéficos do tratamento são mantidos após um período de quatro anos.

Na Suíça, o encorafenib ^(BRAF/MEK®) e o binimetinibe ^(MEKTOVI®) foram aprovados desde o final de 2019 para pacientes adultos com melanoma não ressecável ou metastático com uma mutação de BRAFV600 [1,2]. As análises de acompanhamento do estudo central COLUMBUS mostram que o equilíbrio positivo em relação aos parâmetros de eficácia clínica, bem como a tolerância, permanece mesmo após um período de quatro anos. No âmbito do Congresso alemão sobre o cancro da pele ADO 2020, Axel Hausschild (Kiel/D) , Prof. Dirk Schadendorf (Essen/D) e PD Sebastian Haferkamp (Regensburg/D) falaram sobre a situação actual dos dados da terapia de combinação orientada, estratégias futuras de terapia para o melanoma maligno e provas do “mundo real” [9,11,16].

A terapia combinada COMBO450 revela-se permanentemente eficaz

No ensaio COLUMBUS de três braços fase III, a combinação de encorafenibe mais binimetinibe (COMBO450) foi comparada com as monoterapias encorafenibe e vemurafenibe, respectivamente. Incluíam-se 577 pacientes com melanoma ou progressão após imunoterapia de primeira linha com BRAFV600-mutado ou com progressão após imunoterapia de primeira linha [3]. A terapia combinada orientada COMBO450 provou ser significativamente superior à monoterapia com vemurafenibe (7,3 meses) ou encorafenibe (9,6 meses) com uma PFS mediana de 14,9 meses. Uma análise de seguimento do ensaio COLUMBUS apresentado na ASCO deste ano mostra que os pacientes continuam a beneficiar de uma terapia de combinação orientada após quatro anos [4]. Com uma taxa de sobrevivência de 4 anos de 39% (95% CI: 32-46), foi demonstrada a eficácia a longo prazo da combinação de ^Braftovi® mais ^Mektovi®. Os números correspondentes foram 37% (95% CI: 30-44) e 26% (95% CI: 19-32) entre as monoterapias com encorafenibe e vemurafenibe, respectivamente. Isto também é confirmado pela taxa de PFS após quatro anos de terapia, que foi de 26% (95% CI: 19-33) no braço combinado contra 22% no braço encorafenibe (95% CI: 15-29) e 12% no braço vemurafenibe (95% CI: 6-20) sem progressão (Fig. 1). Isto indica uma eficácia duradoura da última combinação. A taxa de resposta global também foi confirmada em comparação com avaliações anteriores [3,5,6].

O seguimento mediano em termos de OS foi de 60,6 meses em todos os braços. Foi alcançado um SO mediano de 33,6 meses no braço combinado com encorafenibe mais binimetinibe (95% CI: 24,4-39,2), em comparação com 23,5 meses no braço do encorafenibe (95% CI: 19,6-33,6) e 16,9 meses no braço do vemurafenibe (95% CI: 14,0-24,5). Assim, os doentes em terapia combinada tiveram um risco de morte reduzido de 39% em comparação com o vemurafenibe (HR=0,61; 95% CI: 0,48-0,78) [7].

Os dados de segurança da terapia combinada correspondiam ao perfil conhecido. Os efeitos colaterais são geralmente bem geridos, os eventos potencialmente limitantes durante a terapia com encorafenibe mais binimetinibe, tais como febre (20%) ou fototoxicidade (4%) foram observados com uma frequência bastante mais baixa. Os eventos adversos mais comuns (≥25%; todos os graus) durante a terapia combinada foram náuseas, diarreia, vómitos, fadiga, artralgia, elevação da CK, dor de cabeça e prisão de ventre [4].

Outras estratégias de tratamento no banco de ensaio

Outra abordagem de tratamento consiste em combinar a imunoterapia (inibidores de pontos de controlo) com terapia orientada (inibição de BRAF/MEK) na esperança de conseguir uma resposta mais rápida e efeitos terapêuticos mais duradouros [11]. KEYNOTE-022 é um ensaio fase II aleatório que compara a terapia tripla de dabrafenibe, trametinibe e pembrolizumab com a combinação de dabrafenibe mais trametinibe em pacientes com melanoma BRAF-mutated avançado. Embora os PFS e OS fossem ligeiramente mais elevados no braço de tratamento da terapia tripla do que na combinação de duas drogas, isto estava associado ao aumento significativo da toxicidade de um [11]. Ainda não é claro quais os pacientes que podem beneficiar de tal terapia tripla e se o tratamento sequencial ou simultâneo conduz a melhores resultados.

O ensaio LOGIC-2 é um ensaio internacional, multicêntrico, aberto, de fase II em duas partes, que investiga uma abordagem de sequenciação: A combinação do inibidor BRAF LGX818 e do inibidor MEK MEK162 seguido de LGX818 mais MEK162 com diferentes agentes tais como BKM120 (inibidor PI3K), BGJ398 (inibidor selectivo de FGFR), INC280 (inibidor MET) ou LEE01 (inibidor CDK4/6) após a progressão em doentes com melanoma não ressecável ou metástático e mutação BRAF V600 [8]. A conclusão é que a eficácia global desta combinação tripla após o bloqueio duplo é relativamente baixa e apenas certos tipos de pacientes beneficiam de combinações triplas [9,10].

Teste de pacientes de alto risco para mutação de BRAF

A activação da mutação BRAF ocorre em aproximadamente 50% dos melanomas cutâneos [12,13]. Até à data, foram identificadas cerca de 300 mutações BRAF, a mais comum das quais é V600E (valina para ácido glutâmico; 70-88%) [12,14]. De acordo com as Directrizes de Prática Clínica da OMPE, os testes iniciais para a presença de uma mutação BRAF devem ser realizados em doentes com melanoma de alto risco nas fases II, III e IV como base para uma terapia personalizada [15]. Os doentes com melanoma metastásico não detectável que apresentem um teste positivo devem receber terapia com uma combinação BRAF/MEK. A inibição de BRAF/MEK inibe a via de sinalização da proteína cinase activada por mitógeno (MAPK), que é continuamente activada nas mutações de BRAFV600.

Literatura:

1. Guia de assuntos ^BRAFTOVI®, https://compendium.ch, último acesso 16.09.2020
2. Informação técnica ^MEKTOVI®. https://compendium.ch, último acesso 16.09.2020
3. Dummer R, et al: Encorafenib mais binimetinib contra vemurafenib ou encorafenib em doentes com melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): um ensaio multicêntrico, aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
4. “Update COLUMBUS trial: pacientes colhem benefícios duradouros”, Pierre Fabre, 08 de Setembro de 2020
5. Dummer R et al. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
6. Ascierto PA et al: Eur J Cancer 2020; 126: 33-44.
7. Gogas H et al. ASCO2020: Resumo #10012 e Poster #361.
8. Dummer R: Um estudo fase II, multicêntrico de encorafenibe/binimetinibe seguido de uma tríplice combinação racional após a progressão em pacientes com melanoma BRAFV600-mutado avançado (LOGIC2). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10022
9. Hauschild A: Actualização COLUMBUS. Axel Hauschild, MD, 20º Congresso Alemão sobre o Cancro da Pele, Reunião Anual da ADO, 11 de Setembro de 2020.
10. Dummer R et al: ASCO 2020: Resumo #10022 e Poster #371
11. Schadendorf D: Actualização COLUMBUS. Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, 20º Congresso Alemão sobre o Cancro da Pele, ADO Reunião Anual, 11 de Setembro de 2020.
12. Tanda ET, et al: Current State of Target Treatment in BRAF Mutated Melanoma. Frente. Mol. Biosci2020, https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00154
13. Sanchez-Vega F, et al: Caminhos de Sinalização Oncogénica no atlas do genoma do cancro. Célula 2018; 173: 321-337.e10.
14. Menzies A, et al.: Características Clinicopatológicas Distintas de Pacientes com V600E e V600K BRAF-Mutant Melanoma Metástático. Clin. Cancer Res 2012; 18, 3242-3249.
15. Michielin O, et al. e o Comité de Directrizes da Esmo. Ann. Oncol. 30, 1884-1901.
16. Haferkamp S: Actualização COLUMBUS. PD Dr Sebastian Haferkamp, 20º Congresso Alemão sobre o Cancro da Pele, Reunião Anual da ADO, 11 de Setembro de 2020.

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2020; 30(5): 52-53