Lors du congrès EULAR à Londres, il a été question, entre autres, du traitement des collagénoses et en particulier de la sclérose systémique diffuse précoce. Les nouvelles approches qui ont le potentiel d’agir sur la maladie elle-même portent sur la déplétion des cellules B, la voie de signalisation de l’interleukine-6 et l’immunoglobuline intraveineuse.
John Varga, MD, Chicago, a parlé des nouvelles approches de modification de la maladie dans la sclérose systémique (SSc). Il s’agit d’une maladie auto-immune rare qui se caractérise par une inflammation, une fibrose et des modifications vasculaires pouvant entraîner des manifestations au niveau de la peau et des organes internes. Plusieurs phénotypes ont été décrits, avec des différences dans l’évolution clinique et le pronostic. Il existe probablement un lien de cause à effet entre les modifications inflammatoires des premiers stades de la maladie et la fibrose ultérieure. De nombreuses approches thérapeutiques immunosuppressives ont donc été étudiées, avec des résultats globalement plutôt décevants. Selon l’étendue de l’épaississement de la peau, on distingue une forme limitée (peau sous les coudes ou les articulations des genoux) d’une forme diffuse (atteinte supplémentaire de la peau plus proche du centre du corps et du tronc). En outre, le tissu pulmonaire (pneumopathie interstitielle, PID) ou les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension artérielle pulmonaire) peuvent être affectés. La procédure à suivre en cas de SSc avec atteinte cutanée diffuse (avec ou sans ILD associée) est justement peu établie. Le méthotrexate a été testé, mais les résultats concernant les manifestations cutanées ou le statut global en cas de SSc diffuse précoce ne sont pas très encourageants [1,2]. Le cyclophosphamide – établi dans la DLI associée à la SSc – n’est pas non plus suffisamment efficace contre les symptômes dermatologiques. De nouvelles approches de modification de la maladie avec un profil de sécurité acceptable sur le long terme sont donc très demandées.
Déplétion des cellules B
Il existe des preuves d’une dérégulation ou d’une hyperactivation des cellules B dans la sclérose systémique. Comme les cellules B jouent un rôle crucial dans l’entretien de la fibrose et de la vasculopathie, il semble judicieux de les cibler sur le plan thérapeutique, par exemple avec le rituximab, un anticorps anti-CD20 [3]. Celui-ci a été administré à 20 patients atteints de sclérose systémique diffuse (principalement précoce) – dont 80% en échec de traitement par cyclophosphamide et 35% en DLI – dans le cadre d’une petite étude non randomisée (durée de suivi de quatre ans) [4]. On a observé une amélioration significative de l’activité et de la sévérité des manifestations cutanées ainsi que du score cutané moyen à 12 mois et lors du suivi final (par rapport à la ligne de base). Le rituximab semble également avoir un effet positif ou stabilisateur sur la fonction pulmonaire.
Une étude cas-témoins portant sur un total de 63 patients atteints de SSc traités et ayant reçu du rituximab pendant un suivi de cinq à neuf mois est parvenue à un résultat similaire. Le score mRS, un paramètre de la fibrose cutanée, était de 25 au départ. Là encore, on a constaté des améliorations significatives de la fibrose cutanée avec le rituximab par rapport aux contrôles et à la ligne de base. Une aggravation de la fibrose pulmonaire a été évitée. Selon les auteurs, le profil de sécurité était bon [5].
Interleukine-6
L’interleukine-6 (IL-6) pourrait également être une cible thérapeutique, comme l’a montré l’étude dite faSScinate [6]. Cette étude de phase II randomisée et contrôlée a testé le tocilizumab sous-cutané hebdomadaire contre un placebo chez 87 patients atteints de SSc cutanée diffuse avec un MRSS moyen de 25 et une durée de maladie de 17 mois, sur une période de suivi totale de 48 semaines. Après cette période, une tendance à l’amélioration du mRSS a été observée dans le groupe tocilizumab. En moyenne, l’anticorps anti-IL-6 a réduit le score de 6,33 vs 2,77 sous placebo (p=0,0579). Alors que ce résultat a donc “frôlé” la significativité, le déclin de la fonction pulmonaire était significativement plus faible avec le tocilizumab qu’avec le placebo (p=0,0373).
Les résultats ne sont pas extraordinaires, mais une étude de phase III est actuellement en cours afin de clarifier définitivement le profil bénéfice/risque.
Immunoglobuline intraveineuse
L’immunoglobuline intraveineuse (contenant des anticorps IgG humains) est déjà utilisée dans d’autres maladies auto-immunes – même si le mécanisme exact de réduction de l’auto-immunité est très complexe et n’a pas encore été définitivement élucidé. Son effet sur la sclérodermie est également étudié depuis un certain temps.
Une étude en libre accès portant sur 30 patients souffrant d’une SSc cutanée diffuse réfractaire active depuis deux ans en moyenne et présentant un mRSS de 30 a testé des cycles de six mois d’immunoglobuline intraveineuse (2 g/kg/mois) dans le cadre d’un traitement add-on. La durée moyenne du traitement était de 8,5 cycles. De 30, le mRSS a été réduit à 24,1 ± 9,6 après six mois, à 22,5 ± 10,0 après un an et à 15,3 ± 6,4 après deux ans. Toutes ces différences étaient significatives par rapport à la ligne de base [7].
Source : Congrès EULAR, 8-11 juin 2016, Londres
Littérature :
- Pope JE, et al : A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2001 Jun ; 44(6) : 1351-1358.
- van den Hoogen FH, et al : Comparaison du méthotrexate avec un placebo dans le traitement de la sclérose systémique : un essai randomisé en double aveugle de 24 semaines, suivi d’un essai d’observation de 24 semaines. Br J Rheumatol 1996 Apr ; 35(4) : 364-372.
- Sakkas LI, Bogdanos DP : Sclérose systémique : de nouvelles preuves réaffirment le rôle des cellules B. Autoimmun Rev 2016 Feb ; 15(2) : 155-161.
- Bosello SL, et al : Efficacité à long terme de la thérapie de déplétion des cellules B sur l’implication des poumons et de la peau dans la sclérose systémique diffuse. Semin Arthritis Rheum 2015 Feb ; 44(4) : 428-436.
- Jordan S, et al : Effets et sécurité du rituximab dans la sclérose systémique : une analyse du groupe européen d’essais et de recherche sur la sclérodermie (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2015 Jun ; 74(6) : 1188-1194.
- Khanna D, et al : Sécurité et efficacité du tocilizumab sous-cutané chez les adultes atteints de sclérose systémique (faSScinate) : un essai de phase 2, randomisé et contrôlé. Lancet 2016 May 5. DOI : 10.1016/S0140-6736(16)00232-4 [Epub ahead of print].
- Poelman CL, et al : L’immunoglobuline intraveineuse peut être un traitement efficace pour la sclérose systémique cutanée diffuse réfractaire et active. J Rheumatol 2015 Feb ; 42(2) : 236-242.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2016 ; 26(5) : 46-47
