L’hyperoxalurie primaire se caractérise par la formation de cristaux d’oxalate de calcium dans les reins et d’autres organes. Ceux-ci peuvent entraîner une insuffisance rénale, voire une défaillance de la fonction rénale. Dans une étude internationale impliquant l’Université de Berne, des chercheurs ont démontré l’efficacité et la tolérance du lumasiran dans le traitement de l’hyperoxalurie primaire de type 1. L’autorisation de Swissmedic de cette substance active appartenant à la famille des “small interfering RNA” a récemment été obtenue – une étape importante a ainsi été franchie pour les personnes concernées.
L’hyperoxalurie primaire est un trouble génétique rare du métabolisme du glyoxylate qui entraîne une augmentation de la production endogène d’oxalate et, par conséquent, une excrétion rénale extrêmement élevée d’acide oxalique [1]. On connaît aujourd’hui trois formes de la maladie, transmises sur le mode autosomique récessif. L’hyperoxalurie primaire de type 1 est la plus fréquente, la mutation affectant l’enzyme hépatique peroxysomale alanine-glyoxylate aminotransférase. Dans le type 2, le défaut génétique est dû à une mutation de la glyoxylate réductase/hydroxypyruvate réductase ubiquitaire et dans le type 3, à des mutations du gène HOGA1, qui code pour la 2-céto-4-hydroxyglutarate aldolase. L’hyperoxalurie primaire de type 1 se produit dans différents groupes d’âge et est considérée comme nettement sous-diagnostiquée. Les études épidémiologiques estiment l’incidence en fonction de la population à environ 1:100 000 à 1:250 000 [5].
Traitement médicamenteux comme alternative à la transplantation
Les principaux symptômes de l’hyperoxalurie primaire sont l’urolithiase récidivante et/ou la néphrocalcinose progressive [1]. En particulier dans le cas du type 1, une insuffisance rénale précoce se développe souvent par la suite et s’accompagne de dépôts systémiques de cristaux d’oxalate de calcium. Cela fait de l’hyperoxalurie primaire une maladie multisystémique. Souvent, le diagnostic est posé tardivement, au stade de l’insuffisance rénale terminale pour environ un tiers des personnes concernées. Jusqu’à présent, les seules mesures possibles étaient une augmentation extrême de l’apport hydrique quotidien, ainsi que des médicaments qui augmentent la solubilité de l’oxalate dans l’urine ou une transplantation hépato-rénale. Avec le Lumasiran, une option thérapeutique causale est désormais disponible pour la première fois. L’efficacité et la sécurité de cette substance appartenant au groupe des petits ARN interférents (siRNA) ont été évaluées dans le cadre de l’étude internationale randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo “ILLUMINATE-A” [3,4]. Les résultats publiés dans la revue New England Journal of Medicine montrent que l’hyperoxalurie primaire de type 1 peut être traitée avec succès avec le lumasiran (Oxlumo®).
Le lumasiran réduit la glycolate oxydase dans les cellules du foie
Par interférence ARN, le lumasiran provoque une réduction de la concentration de l’enzyme glycolate oxydase dans les cellules hépatiques. Cela permet d’augmenter la quantité de glyoxylate disponible – un substrat pour la formation d’oxalate -.
réduit. Dans l’étude ILLUMINATE-A, un total de 39 patients atteints d’hyperoxalurie primaire ont été randomisés dans un rapport 2:1 et ont reçu du lumasiran (n=26) ou un placebo (n=13) par voie sous-cutanée pendant 6 mois. Parmi les patients inclus dans l’étude, 84,6% ont signalé des calculs rénaux symptomatiques et 53,8% des antécédents de néphrocalcinose au début de l’étude. D’autres caractéristiques importantes des patients à la ligne de base sont indiquées dans Tableau 1 [3].
Les sujets ont reçu trois doses initiales de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo une fois par mois pendant les six mois de traitement, puis deux doses d’entretien aux mois 3 et 6. Les patients traités par lumasiran ont présenté une réduction rapide et durable de l’excrétion d’oxalate dans les urines collectées sur 24 heures [3]. (Fig. 1). La réduction de l’oxalate corrigé en fonction de la surface corporelle dans l’urine collectée sur 24 heures a été de 65,4% sous lumasiran contre 11,8% sous placebo*. [3,4]. Cela correspond à une différence hautement significative de 53,5% (IC 95% : 44,8 ; 62,3 ; p<0,0001). Le critère d’évaluation principal de l’étude a donc été atteint. Après six mois, le bras Lumasiran a montré une réduction de 60,5% du quotient d’oxalate/créatinine dans l’urine spontanée, contre une augmentation de 8,5% dans le bras placebo. La réduction de l’oxalate corrigé en fonction de la surface corporelle dans l’urine collectée sur 24 heures s’est avérée persistante au cours des six mois. Ensuite, les patients, y compris ceux qui avaient été initialement assignés au placebo, ont été inclus dans une phase de prolongation avec administration de lumasiran dans le cadre d’ILLUMINATE-B. Les résultats de cette phase de prolongation ont été publiés sur le site Internet de la FDA.
* valeurs moyennes sur les mois 3-6
Conclusion : Oxlumo® est très efficace et généralement bien toléré.
Les résultats de l’étude pivot ILLUMINATE-A peuvent être qualifiés de révolutionnaires, dans la mesure où l’on dispose pour la première fois d’un traitement efficace et bien toléré qui s’attaque aux causes [2]. Le lumasiran est déjà autorisé aux Etats-Unis et dans l’UE depuis novembre 2020 pour le traitement de l’hyperoxalurie primaire et depuis le 31.12.2021 également en Suisse. A l’Hôpital de l’Île de Berne, plusieurs patients, dont deux enfants, ont été traités avec succès par le lumasiran. Le professeur Daniel Fuster, médecin-chef, Inselspital, Hôpital universitaire de Berne, explique : “La très bonne tolérance et l’ampleur de la réduction de l’acide oxalique ont été très positives. Aucun effet secondaire grave n’est survenu et la plupart des patients avaient des taux d’acide oxalique normaux dans le sang et l’urine après six mois de traitement par le Lumasiran”. [2,3]. Le diagnostic et le traitement nécessitent une grande expérience et une équipe spécialisée et interdisciplinaire. Il n’existe que peu de centres internationaux capables de répondre à ces exigences élevées. Une formation initiale et continue sera nécessaire pour préparer tous les partenaires aux exigences spécifiques. Grâce à leur participation à l’étude ILLUMINATE-A et à l’expérience qu’ils ont acquise avec le traitement par lumasirant, les spécialistes de l’Hôpital de l’Île de l’Hôpital universitaire de Berne sont parfaitement équipés pour le faire.
Littérature :
- Hoppe B : Hyperoxalurie primaire. Néphrologue 2014 ; 9 : 204212.
- “Hyperoxalurie : traitement contre une maladie métabolique rare”, Université de Berne, 11.05.2021
- Garrelfs FS, et al : Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. N Engl J Med 2021 ; 384 : 1216-1226.
- Information sur le médicament : Oxlumo®, www.swissmedicinfo.ch, (dernière consultation 15.02.2022)
- Zarbock R : Hyperoxalurie. www.medizinische-genetik.de/diagnostik/humangenetik/erkrankungen/syndrome/nierenerkrankungen/hyperoxalurie (dernier appel 15.02.2022)
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2022 ; 17(3) : 48-50
CARDIOVASC 2022 ; 21(2) : 29
