En la hiperoxaluria primaria, se forman cristales de oxalato cálcico en el riñón y otros órganos. Pueden provocar insuficiencia renal e incluso el fallo de la función renal. En un estudio internacional en el que participó la Universidad de Berna, los investigadores demostraron la eficacia y la tolerabilidad del lumasiran para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1. Swissmedic aprobó recientemente esta sustancia activa, que pertenece al grupo de los “pequeños ARN interferentes”, un hito importante para los afectados.
La hiperoxaluria primaria es un trastorno genético raro del metabolismo del glioxilato que conduce a una mayor producción endógena de oxalato y, por tanto, a una excreción renal extremadamente aumentada de ácido oxálico [1]. En la actualidad, se conocen tres formas autosómicas recesivas de la enfermedad. La más común, con diferencia, es la hiperoxaluria primaria de tipo 1, en la que la mutación afecta a la enzima peroxisomal hepática alanina glioxilato aminotransferasa. En el tipo 2, el defecto genético se debe a una mutación en la glioxilato reductasa/hidroxipiruvato reductasa ubicua y en el tipo 3, se debe a mutaciones en el gen HOGA1, que codifica la 2-keto-4-hidroxiglutarato aldolasa. La hiperoxaluria primaria de tipo 1 se da en diferentes grupos de edad y se considera que está significativamente infradiagnosticada. Los estudios epidemiológicos estiman que la incidencia dependiente de la población es de aproximadamente 1:100.000 a 1:250.000 [5].
Tratamiento farmacológico como alternativa al trasplante
Los principales síntomas de la hiperoxaluria primaria son la urolitiasis recurrente y/o la nefrocalcinosis progresiva [1]. Especialmente en el tipo 1, a menudo se desarrolla como resultado una insuficiencia renal precoz y depósitos sistémicos asociados de cristales de oxalato cálcico. Esto convierte a la hiperoxaluria primaria en una enfermedad multisistémica. A menudo el diagnóstico se hace tarde, en aproximadamente un tercio de los afectados sólo en la fase de insuficiencia renal terminal. Hasta ahora, las únicas medidas posibles eran un aumento extremo de la ingesta diaria de líquidos y medicamentos que aumentan la solubilidad del oxalato en la orina o un trasplante de hígado y riñón. Con Lumasiran, por primera vez se dispone de una opción terapéutica causal. La eficacia y la seguridad de esta sustancia, que pertenece al grupo de los pequeños ARN de interferencia (siARN), se probaron en el estudio internacional aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego “ILLUMINATE-A” [3,4]. Los resultados publicados en el New England Journal of Medicine demuestran que la hiperoxaluria primaria de tipo 1 puede tratarse con éxito con lumasiran (Oxlumo®).
El lumasiran reduce la glicolato oxidasa en las células hepáticas
Mediante la interferencia del ARN, el lumasiran provoca una reducción de la concentración de la enzima glicolato oxidasa en las células hepáticas. Esto aumenta la cantidad de glioxilato – un sustrato para la formación de oxalato – disponible.
reducido. En el estudio ILLUMINATE-A, un total de 39 pacientes con hiperoxaluria primaria fueron aleatorizados 2:1 para recibir lumasiran (n=26) o placebo (n=13) por vía subcutánea durante 6 meses. De los pacientes inscritos en el estudio, el 84,6% informó de cálculos renales sintomáticos y el 53,8% de antecedentes de nefrocalcinosis al inicio del estudio. Otras características importantes de los pacientes al inicio del estudio se describen en Tabla 1 [3].
Los sujetos recibieron tres dosis iniciales de 3 mg/kg de lumasiran o placebo una vez al mes durante el periodo de tratamiento de seis meses, seguidas de dos dosis de mantenimiento en los meses 3 y 6. Los pacientes tratados con lumasiran experimentaron una reducción rápida y sostenida de la excreción de oxalato en la recogida de orina de 24 horas [3]. (Fig. 1). La reducción del oxalato corregido por superficie corporal en la recogida de orina de 24 horas fue del 65,4% con lumasiran frente al 11,8% con placebo*. [3,4]. Esto corresponde a una diferencia altamente significativa del 53,5% (IC 95%: 44,8; 62,3; p<0,0001). Así pues, se cumplió el criterio de valoración principal del estudio. Después de seis meses, el brazo de Lumasiran mostró una reducción del 60,5% en la relación oxalato/creatinina en orina espontánea, frente a un aumento del 8,5% en el brazo de placebo. La reducción del oxalato corregido en función de la superficie corporal en la orina de recogida de 24 horas demostró mantenerse a lo largo de los seis meses. Posteriormente, los pacientes, incluidos los asignados inicialmente a placebo, se inscribieron en una fase de extensión de la administración de lumasiran como parte de ILLUMINATE-B.
* valores medios de los meses 3-6
Conclusión: Oxlumo® es muy eficaz y generalmente bien tolerado
Los resultados del ensayo ILLUMINATE-A, relevantes para su aprobación, pueden calificarse de revolucionarios, ya que por primera vez se dispone de una terapia eficaz y bien tolerada que aborda las causas [2]. Lumasiran ya está aprobado para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria en EE.UU. y la UE desde noviembre de 2020 y ahora también en Suiza desde el 31.12.2021. En el Inselspital de Berna, varios pacientes, entre ellos dos niños, fueron tratados con éxito con Lumasiran. El Prof. Daniel Fuster, médico jefe del Inselspital, Hospital Universitario de Berna, explica: “La muy buena tolerabilidad y el grado de reducción del ácido oxálico fueron muy positivos. No se produjeron efectos secundarios graves, la mayoría de los pacientes tenían niveles normales de ácido oxálico en sangre y orina tras seis meses con Lumasiran.” [2,3]. El diagnóstico y la terapia requieren mucha experiencia y un equipo especializado e interdisciplinar. A nivel internacional, sólo existen unos pocos centros capaces de satisfacer las elevadas exigencias. La educación y la formación serán necesarias para preparar a todos los socios para los requisitos específicos. Gracias a su participación en el estudio ILLUMINATE-A y a la experiencia asociada con la terapia lumasiran, los especialistas del Inselspital del Hospital Universitario de Berna están bien equipados para ello.
Literatura:
- Hoppe B: Hiperoxaluria primaria. Nephrologist 2014; 9: 204212.
- “Hiperoxaluria: terapia contra una enfermedad metabólica rara”, Universidad de Berna, 11.05.2021
- Garrelfs FS, et al: Lumasiran, un RNAi terapéutico para la hiperoxaluria primaria tipo 1. N Engl J Med 2021; 384: 1216-1226.
- Información sobre el medicamento: Oxlumo®, www.swissmedicinfo.ch, (fecha de acceso: 15.02.2022)
- Zarbock R: Hiperoxaluria. www.medizinische-genetik.de/diagnostik/humangenetik/erkrankungen/syndrome/nierenerkrankungen/hyperoxalurie (última llamada 15.02.2022)
PRÁCTICA GP 2022; 17(3): 48-50
CARDIOVASC 2022; 21(2): 29
