Nell’iperossaluria primaria, i cristalli di ossalato di calcio si formano nel rene e in altri organi. Questi possono portare all’insufficienza renale e persino al fallimento della funzione renale. In uno studio internazionale che ha coinvolto l’Università di Berna, i ricercatori hanno dimostrato l’efficacia e la tollerabilità del lumasiran per il trattamento dell’iperossaluria primaria di tipo 1. Swissmedic ha recentemente approvato questo principio attivo, che appartiene al gruppo dei “piccoli RNA interferenti” – una pietra miliare importante per le persone colpite.
L’iperossaluria primaria è un raro disturbo genetico del metabolismo del gliossilato che porta a un’aumentata produzione endogena di ossalato e quindi a un’escrezione renale estremamente aumentata di acido ossalico [1]. Oggi sono note tre forme autosomiche recessive della malattia. La più comune è l’iperossaluria primaria di tipo 1, in cui la mutazione colpisce l’enzima epatico perossisomiale alanina gliossilato aminotransferasi. Nel tipo 2, il difetto genetico è dovuto a una mutazione nell’ubiquitaria gliossilato reduttasi/idrossipiruvato reduttasi e nel tipo 3, è dovuto a mutazioni nel gene HOGA1, che codifica per la 2-cheto-4-idrossiglutarato aldolasi. L’iperossaluria primaria di tipo 1 si verifica in diversi gruppi di età e si ritiene che sia significativamente sottodiagnosticata. Gli studi epidemiologici stimano che l’incidenza dipendente dalla popolazione sia di circa 1:100.000-1:250.000 [5].
Il trattamento farmacologico come alternativa al trapianto
I sintomi principali dell’iperossaluria primaria sono l’urolitiasi ricorrente e/o la nefrocalcinosi progressiva [1]. Soprattutto nel tipo 1, spesso si sviluppano un’insufficienza renale precoce e depositi sistemici associati di cristalli di ossalato di calcio. Questo rende l’iperossaluria primaria una malattia multisistemica. Spesso la diagnosi viene fatta tardi, in circa un terzo delle persone colpite solo nella fase terminale dell’insufficienza renale. Finora, le uniche misure possibili erano un’assunzione di liquidi giornaliera estremamente aumentata e farmaci che aumentano la solubilità dell’ossalato nelle urine o un trapianto di fegato e reni. Con Lumasiran, per la prima volta è disponibile un’opzione di terapia causale. L’efficacia e la sicurezza di questa sostanza, che appartiene al gruppo dei piccoli RNA interferenti (siRNA), sono state testate nello studio internazionale randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco “ILLUMINATE-A” [3,4]. I risultati pubblicati sul New England Journal of Medicine mostrano che l’iperossaluria primaria di tipo 1 può essere trattata con successo con lumasiran (Oxlumo®).
Il Lumasiran riduce la glicolato ossidasi nelle cellule epatiche
Attraverso l’interferenza dell’RNA, lumasiran provoca una riduzione della concentrazione dell’enzima glicolato ossidasi nelle cellule epatiche. Questo aumenta la quantità di gliossilato – un substrato per la formazione di ossalato – disponibile.
ridotto. Nello studio ILLUMINATE-A, un totale di 39 pazienti con iperossaluria primaria sono stati randomizzati 2:1 a ricevere lumasiran (n=26) o placebo (n=13) per via sottocutanea per 6 mesi. Dei pazienti arruolati nello studio, l’84,6% ha riportato calcoli renali sintomatici e il 53,8% una storia di nefrocalcinosi al basale. Altre caratteristiche importanti dei pazienti al basale sono descritte in Tabella 1 [3].
I soggetti hanno ricevuto tre dosi iniziali di 3 mg/kg di lumasiran o placebo una volta al mese durante il periodo di trattamento di sei mesi, seguite da due dosi di mantenimento ai mesi 3 e 6. I pazienti trattati con lumasiran hanno sperimentato una riduzione rapida e sostenuta dell’escrezione di ossalato nella raccolta delle urine delle 24 ore [3]. (Fig. 1). La riduzione dell’ossalato corretto per l’area di superficie corporea nella raccolta delle urine delle 24 ore è stata del 65,4% con lumasiran rispetto all’11,8% con placebo*. [3,4]. Ciò corrisponde a una differenza altamente significativa del 53,5% (95% CI: 44,8; 62,3; p<0,0001). Pertanto, l’endpoint primario dello studio è stato raggiunto. Dopo sei mesi, il braccio Lumasiran ha mostrato una riduzione del 60,5% del rapporto ossalato/creatinina nelle urine spontanee, rispetto ad un aumento dell’8,5% nel braccio placebo. La riduzione dell’ossalato corretto per l’area di superficie corporea nell’urina di raccolta delle 24 ore si è dimostrata duratura nel corso dei sei mesi. Successivamente, i pazienti, compresi quelli inizialmente assegnati al placebo, sono stati arruolati in una fase di estensione della somministrazione di lumasiran, nell’ambito di ILLUMINATE-B.
* Valori mediati sui mesi 3-6
Conclusione: Oxlumo® è molto efficace e generalmente ben tollerato
I risultati dello studio ILLUMINATE-A, che è rilevante per l’approvazione, possono essere descritti come rivoluzionari, in quanto per la prima volta è disponibile una terapia efficace e ben tollerata che affronta le cause [2]. Lumasiran è già stato approvato per il trattamento dell’iperossaluria primaria negli Stati Uniti e nell’Unione Europea dal novembre 2020 e ora anche in Svizzera dal 31.12.2021. All’Inselspital di Berna, diversi pazienti, tra cui due bambini, sono stati trattati con successo con Lumasiran. Il Prof. Daniel Fuster, MD, Medico Senior, Inselspital, Ospedale Universitario di Berna, spiega: “L’ottima tollerabilità e l’entità della riduzione dell’acido ossalico sono state molto positive. Non si sono verificati effetti collaterali gravi, la maggior parte dei pazienti aveva livelli normali di acido ossalico nel sangue e nelle urine dopo sei mesi di trattamento con Lumasiran”. [2,3]. La diagnosi e la terapia richiedono molta esperienza e un team specializzato e interdisciplinare. A livello internazionale, sono disponibili solo pochi centri in grado di soddisfare le elevate richieste. L’istruzione e la formazione saranno necessarie per preparare tutti i partner ai requisiti specifici. Grazie alla partecipazione allo studio ILLUMINATE-A e all’esperienza associata alla terapia con lumasiran, gli specialisti dell’Inselspital dell’Ospedale Universitario di Berna sono ben attrezzati per farlo.
Letteratura:
- Hoppe B: Iperossaluria primaria. Nephrologist 2014; 9: 204212.
- “Iperossaluria: terapia contro una malattia metabolica rara”, Università di Berna, 11.05.2021
- Garrelfs FS, et al: Lumasiran, un RNAi terapeutico per l’iperossaluria primaria di tipo 1. N Engl J Med 2021; 384: 1216-1226.
- Informazioni sul farmaco: Oxlumo®, www.swissmedicinfo.ch, (ultimo accesso 15.02.2022)
- Zarbock R: Iperossaluria. www.medizinische-genetik.de/diagnostik/humangenetik/erkrankungen/syndrome/nierenerkrankungen/hyperoxalurie (ultima chiamata 15.02.2022)
PRATICA GP 2022; 17(3): 48-50
CARDIOVASC 2022; 21(2): 29
