Prendre en compte les aspects pharmacodynamiques et cinétiques

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont les médicaments les plus couramment utilisés pour traiter la douleur, bien qu’il existe certaines différences entre les différentes préparations en termes de pharmacodynamie et de cinétique. En raison des changements corrélés à l’âge, il s’agit d’un critère important dans le choix du traitement, en particulier pour les patients âgés de plus de 65 ans. Une équipe de recherche européenne a résumé les faits pertinents pour la pratique dans un article de synthèse publié dans le journal Biomedicine & Pharmacotherapy.

L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est recommandée dans les guidelines internationales pour le traitement des douleurs légères, modérées et sévères [1]. Une méta-analyse publiée en 2020 a montré que les différents AINS oraux ne différaient pas significativement en termes d’effets analgésiques [2]. En particulier chez les personnes âgées, le choix d’un médicament doit donc se faire en fonction de son profil de sécurité, dont on sait qu’il est lié à ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques [2,3]. Dans ce contexte, Ribeiro et al. ont effectué une analyse secondaire en identifiant les publications pertinentes publiées entre 2011 et 2021 dans les bases de données scientifiques (Pubmed, Cochrane, NICE) selon des critères de recherche prédéfinis [1].

Les processus de vieillissement influencent le métabolisme des médicaments

Le vieillissement entraîne certains changements dans l’organisme qui affectent la pharmacodynamie et la cinétique des médicaments [4,5]. Le tableau 1 résume les changements les plus fréquents en termes d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion des médicaments [1]. L’absorption des médicaments est moins affectée par le vieillissement en soi que par l’addition de plusieurs facteurs qui interagissent avec l’âge. Il peut s’agir de changements dans les habitudes alimentaires, de la consommation de médicaments en vente libre (par ex. antiacides, laxatifs), d’une réduction de la motilité gastrique et intestinale, d’une diminution de la vidange gastrique et d’une augmentation du pH, d’une diminution de la sécrétion d’enzymes et d’une atrophie croissante des muqueuses. Selon Ribeiro et al, cela a plusieurs implications pour le choix du traitement. [1].

• Dose maximale tolérée : étant donné que les personnes âgées présentent une diminution de l’eau corporelle par rapport aux jeunes adultes, il convient d’être prudent lors de l’analyse de la distribution des médicaments, car les principes actifs hydrosolubles peuvent facilement atteindre des concentrations critiques de toxicité. En d’autres termes, les doses maximales tolérées sont plus faibles chez les patients gériatriques [4]. En revanche, les médicaments liposolubles ont une durée d’action prolongée, car l’organisme produit davantage de tissu adipeux, notamment de graisse abdominale, avec l’âge [4].
• Titrage : la prudence est de mise lors du titrage des médicaments liposolubles, tant en ce qui concerne les doses recommandées/administrées que les intervalles entre les doses. Ces dernières devraient être prolongées pour garantir une meilleure sécurité [4].
• Métabolisme hépatique : le vieillissement entraîne une diminution du flux sanguin hépatique et une réduction de l’activité des enzymes impliquées dans l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse (phase 1 de la biotransformation, qui comprend l’activité du cytochrome P450) [3,5]. L’activité des enzymes impliquées dans la glucuronidation, l’acétylation et la sulfatation (phase 2 de la biotransformation hépatique) reste pratiquement inchangée [3]. Par conséquent, les médicaments qui passent par le métabolisme hépatique de phase 1 ont une durée d’action plus longue, un potentiel de toxicité plus élevé et un plus grand potentiel d’interactions médicamenteuses [5].
• Élimination rénale : l’élimination rénale est une caractéristique pharmacocinétique qui présente très souvent des changements corrélés à l’âge. Après 40 ans, le taux de filtration glomérulaire diminue d’environ 0,75 ml/min/an, de sorte qu’à l’âge de 70 ans, on peut s’attendre à une réduction d’environ 50% de la fonction rénale [4].

Il faut également tenir compte de la diminution de l’albumine sérique corrélée à l’âge et de l’augmentation de la glycoprotéine acide α1. Ces aspects affectent à la fois la pharmacocinétique des médicaments cationiques/acides (par exemple, les AINS), qui se lient davantage à l’albumine, et la réduction de leur volume de distribution, ainsi que celle des médicaments anioniques/basiques (par exemple, les opioïdes), qui ont tendance à augmenter leur volume de distribution [3].

Environ 20 à 40% des personnes âgées sont victimes chaque année d’effets indésirables liés aux médicaments [1]. Les principaux facteurs contribuant à cette incidence élevée d’effets indésirables dans cette sous-population sont la polymédication (y compris l’automédication), ainsi qu’un nombre élevé de comorbidités entraînant une modification de la disponibilité/de l’efficacité des médicaments liée à la maladie. Ces facteurs entraînent des effets systémiques plus importants, une sensibilité accrue à l’action du médicament et une modification de la pharmacocinétique. Compte tenu de ces éléments, il est important de ne pas négliger les interactions et les effets secondaires des médicaments chez les personnes âgées (encadré). Ribeiro et al. rappellent en outre qu’il est important de respecter certaines règles lors de la prescription de médicaments afin d’améliorer l’observance du traitement et d’éviter les effets indésirables des médicaments :

• Commencer par des doses réduites et titrer à la dose efficace la plus faible ;
• Attendre trois demi-vies ajustées en fonction de l’âge avant d’augmenter la dose ;
• En l’absence de réponse thérapeutique, mesurer les taux plasmatiques ou passer à un autre médicament.

L’efficacité, les données de sécurité, le coût et la facilité d’utilisation du médicament devraient être les critères de sélection d’une classe de substances particulière ou d’un produit au sein de ce groupe [1].

Mécanismes d’action et profil de sécurité de différents AINS

Les AINS inhibent les enzymes cyclooxygénase-1 et -2 (COX-1 et COX-2), toutes deux impliquées dans le métabolisme de l’acide arachidonique, qui conduit à la production de prostaglandines et de thromboxane [1,6]. Cependant, il existe des différences entre les différents AINS en termes d’affinité pour l’enzyme COX, ce qui implique un potentiel différent d’effets indésirables. Certes, tous les AINS ont un effet direct et indirect sur la muqueuse gastro-intestinale [10]. Cependant, l’inhibition préférentielle de la COX-1 entraîne un risque plus élevé d’effets indésirables gastro-intestinaux en raison de la présence constitutive de cette enzyme dans le muscle gastro-intestinal. D’autre part, l’inhibition préférentielle de la COX-2 entraîne un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables, essentiellement en raison de la concentration plus élevée de cette enzyme dans l’endothélium vasculaire rénal, ce qui entraîne une inhibition de la production de prostaglandines, en particulier au niveau tubulaire ou glomérulaire, affectant ainsi le DFG et contribuant à une plus grande rétention de sodium et à des œdèmes, ce qui peut entraîner une insuffisance cardiaque et rénale. [7–9].

En ce qui concerne la distribution, les AINS liposolubles tels que l’ibuprofène, l’acéméthacine et le naproxène ont une demi-vie plus longue chez les patients ayant plus de tissu adipeux, comme les personnes obèses et les personnes âgées. Pour les AINS hydrosolubles (diclofénac, étodolac et étoricoxib), le potentiel de toxicité peut être plus important chez les patients ayant moins d’eau corporelle [4]. En ce qui concerne le métabolisme, l’acéméthacine est le seul des AINS mentionnés dans le tableau 2 à présenter un métabolisme de phase 2 [11].

En ce qui concerne l’élimination, les médicaments dont l’élimination rénale (pourcentage de la substance active éliminée par les voies urinaires) est la plus faible sont, par ordre croissant : acéméthacine, diclofénac, étodolac, étoricoxib, ibuprofène, naproxène [11].

Un essai clinique randomisé contrôlé portant sur 24081 patients a montré que le naproxène et l’ibuprofène n’avaient pas un meilleur profil de sécurité cardiovasculaire que les AINS sélectifs de la COX-2, ce qui suggère que les AINS non sélectifs n’ont pas un meilleur profil de sécurité cardiovasculaire par rapport aux AINS sélectifs de la COX-2 [12]. Les participants à l’étude ont été randomisés entre celecoxib vs naproxène vs ibuprofène. La durée moyenne du traitement était de 20,3±16,0 mois et la période de suivi de 34,1±13,4 mois en moyenne.

Littérature :

1. Ribeiro H, et al : Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain and aging : Ajuster la prescription aux caractéristiques du patient. Biomed Pharmacother 2022 ; 150 : 112958.
2. Li M, Yu C, Zeng X : Efficacité comparée des anti-inflammatoires non stéroïdiens traditionnels non sélectifs et des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 chez les patients souffrant de goutte aiguë : revue systématique et méta-analyse. BMJ Open 2020 Sep 10 ; 10(9) : e036748.
3. Petrovic M, et al : Réactions indésirables aux médicaments chez les personnes âgées : détection et prévention. Drugs Aging 2012 ; 29(6) : 453-462.
4. Fialová D, et al. : Medication use in older patients and age-blind approach : narrative literature review (insufficient evidence on the efficacy and safety of drugs in older age, frequent use of PIMs and polypharmacy, and underuse of highly beneficial nonpharmacological strategies). Eur J Clin Pharmacol 2019 ; 75(4) : 451-466.
5. Novaes PH, et al : La “triade iatrogène” : polypharmacie, interactions médicament-médicament, et médicaments potentiellement inappropriés chez les adultes âgés. Int J Clin Pharm 2017 ; 39(4) : 818-825.
6. Rao P, Knaus EE : Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) : cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pharm Sci 2008 ; 11(2) : 81 ; 10.18433/J3T886.
7. Arfè A, et al : Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries : nested case-control study. BMJ 2016 ; p. i4857.
8. Gunter BR, et al : Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced cardiovascular adverse events : a meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2017 ; 42(1) : pp. 27-38.
9. Sondergaard KB, et al : Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest : a nationalwide case-time-control study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016 : p. pvw041, 10.1093/ehjcvp/pvw041.
10. Tai FWD, McAlindon ME : Les AINS et le petit intestin. Curr Opin Gastroenterol 2018 ; 34(3) : 175-182.
11. Drugbank 2021, https://go.drugbank.com,(dernière consultation 04.04.2024)
12. Nissen SE ; Investigateurs de l’essai PRECISION. Sécurité cardiovasculaire du célécoxib, du naproxène ou de l’ibuprofène pour l’arthrite. N Engl J Med 2016 ; 375(26) : 2519-2529.
13. O’Mahony D, et al. : STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people : version 2. Age Ageing. 2015 ; 44(2) : 213-218.
14. Katzung GB : Pharmacologie de base et clinique. Les médicaments endocriniens. 2004. ^9ème édition, McGraw-Hill : Philadelphie.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2024 ; 19(4) : 42-44