Le cancer du poumon est le deuxième type de cancer le plus fréquent et le plus mortel au monde. D’un point de vue clinique, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme pathologique la plus fréquente de cancer du poumon ; environ un tiers des patients concernés sont diagnostiqués avec un CPNPC localement avancé au moment du diagnostic. Avec l’avènement des thérapies ciblées et des immunothérapies, ainsi que le développement continu de nouvelles radiothérapies, nous sommes entrés dans une ère de nouveaux paradigmes de traitement.
Le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (LA-NSCLC) est une maladie très hétérogène qui présente souvent un profil clinique complexe et une charge tumorale élevée. Bien que le CPNPC de type LA ne métastase pas à distance, il existe toujours un besoin clinique non satisfait d’améliorer le pronostic global compte tenu de sa complexité et des limites des stratégies de traitement actuelles. Des recherches récentes ont montré que la radiochimiothérapie simultanée ou séquentielle chez les patients atteints de NSCLC de stade IIIA, IIIB et IIIC offre un avantage limité en termes de survie ; les taux de survie globale (SG) à 5 ans sont respectivement de 36%, 26% et 13% [1]. Cependant, l’émergence de stratégies thérapeutiques améliorées pour le CBNPC de LA (par exemple, les traitements néoadjuvants, les traitements adjuvants postopératoires, la radiothérapie adjuvante postopératoire, l’entretien par immunothérapie après radiochimiothérapie concomitante [cCRT] et la cCRT en combinaison avec l’immunothérapie) suscite de l’espoir. Cependant, la disponibilité de plusieurs nouvelles options de traitement soulève de nombreuses questions dans le processus de décision clinique. Par exemple, il est clair que les CBNPC LA résécables doivent être enlevés chirurgicalement sans contre-indication chirurgicale. Cependant, des questions se posent quant à la suite du traitement.
En théorie, l’adénocarcinome pulmonaire avec CBNPC est probablement curable, c’est pourquoi l’amélioration du taux de guérison devrait être l’objectif principal lors de l’élaboration d’une approche pour le traitement clinique. Les progrès réalisés dans le domaine des inhibiteurs de l’immunité et de la tyrosine kinase ont permis une évolution rapide des stratégies de traitement, ainsi qu’une amélioration significative du pronostic pour les patients. La résécabilité et les mutations pilotes, telles que l’EGFR, sont les deux principaux facteurs de stratification des approches thérapeutiques actuelles et de conception des futurs modèles d’étude. Où aller ?
Gestion des patients sans mutations pilotes
Pour les patients sans oncogène pilote, les stratégies néoadjuvantes basées sur l’ICI doivent être optimisées. L’utilisation de biomarqueurs (par ex. MRD) pour identifier les patients qui peuvent être guéris par chimio-immunothérapie néoadjuvante et chirurgie doit également être priorisée afin d’éviter les traitements inutiles par ICI. La faisabilité de la transformation des patients inopérables en patients résécables grâce à une thérapie néoadjuvante efficace est également un sujet important pour lequel un tumor board multidisciplinaire joue un rôle important. La contribution des techniques modernes de radiothérapie au scénario périopératoire devrait être clarifiée et l’efficacité d’un nouveau traitement par ICI après une rechute de la maladie dans le contexte d’un ICI (néo)adjuvant antérieur devrait être évaluée. Chez les patients atteints d’une maladie inopérable, le moment et la séquence optimaux des ICI doivent être déterminés afin de modifier le protocole PACIFIC [2].
Focus sur les anomalies multigéniques
Cependant, il existe de nombreuses preuves de l’influence cruciale des anomalies multigéniques et de la dynamique sophistiquée au sein des cascades de signalisation. De manière remarquable, environ 60% des patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire présentent des aberrations identifiables du gène pilote, notamment EGFR, ALK et ROS1. De telles mutations conduisent à des récepteurs et à des protéines kinases, ce qui peut entraîner des perturbations dans les voies de signalisation interconnectées qui conduisent inévitablement à une croissance débridée des cellules tumorales, à l’infiltration et à la persistance. En outre, cette prolifération maligne compromet l’équilibre de l’angiogenèse et oblige les cellules néoplasiques à coordonner de nouveaux réseaux vasculaires, ce qui facilite leur propagation accélérée [3].
Pour les patients atteints de NSCLC avec mutations EGFR, l’osimertinib offre certes un avantage en termes de survie, mais des preuves confirmatives supplémentaires issues d’études pratiques et des essais contrôlés randomisés sur d’autres EGFR-TKIde troisième génération sont nécessaires. La faisabilité des stratégies EGFR-TKIplus dans les situations néoadjuvantes devrait être étudiée. L’administration d’EGFR-TKIchez les patients atteints de NSCLC inopérable avec des mutations de l’EGFRest un autre défi. Enfin, le rôle des thérapies ciblées au-delà de l’EGFR dans le scénario périopératoire doit être pleinement exploré [2].
La “mutation diamant” ALK, avec son taux de mutation plus faible et des traitements efficaces comme l’alectinib, représente également un défi en termes de résistance, avec le développement d’inhibiteurs de nouvelle génération. Pour les mutations BRAF, des traitements comme le dabrafenib sont utilisés en association avec le trametinib, mais la résistance reste un défi qui nécessite des recherches supplémentaires sur les thérapies combinées [3].
Littérature :
- Huber RM, De Ruysscher D, Hoffmann H, et al.: Interdisciplinary multimodality management of stage III nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev 2019; 28(152): 190024.
- Miao D, Zhao J, Han Y, et al.: Management of locally advanced non-small cell lung cancer: State of the art and future directions. Cancer Commun (Lond). 2024 Jan; 44(1): 23–46.
- Xu J, Tian L, Qi W, et al.: Advancements in NSCLC: From Pathophysiological Insights to Targeted Treatments. Am J Clin Oncol 2024 Jun 1;47(6): 291–303.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(6): 30
