Quand adresser un patient à un spécialiste?

«Plus il est bas, mieux c’est»: l’approche consistant à réduire autant que possible le taux de cholestérol chez les patients présentant un risque cardiovasculaire est plus pertinente que jamais, selon la mise à jour des directives suisses du GSLA et selon les nouvelles recommandations de l’ESC/ESA. En effet, réduire le cholestérol LDL de 1 mmol/l diminue d’un cinquième le risque d’événements cardiovasculaires. Cependant, chez certains patients, il est difficile de réduire le LDL. Il convient en outre de se poser les questions suivantes: Quand faut-il consulter un spécialiste et quand faut-il se soumettre à une analyse génétique?

«Plus c’est bas, mieux c’est» – le principe selon lequel il faut abaisser le plus possible le taux de -cho-lestérol chez les patient(e)s avec un risque cardiovasculaire n’a jamais été autant d’actualité selon la mise à jour des directives suisses du GSLA et des nouvelles directives de l’ESC/ESA. En effet, la réduction du C-LDL de 1 mmol/l diminue le risque d’événement cardiovasculaire d’un cinquième. Cependant, une telle diminution du LDL est difficile chez certain(e)s patient(e)s. Il se pose de plus la question de savoir quand adresser le patient à un spécialiste et quand effectuer une analyse génétique.

Les dyslipidémies font partie des causes principales des maladies cardiovasculaires. Le cholestérol-LDL (C-LDL, «low density lipoprotein cholesterol») est au centre des préoccupations. Différentes études menées au cours des dernières décennies montrent clairement qu’une diminution de la concentration du C-LDL est associée à une réduction du risque d’événement cardiovasculaire [1,2]. Les causes de la dyslipidémie sont très diverses. Selon la Fondation suisse de cardiologie, environ une personne sur 200 est touchée par une hypercholestérolémie familiale (HF) en Suisse [3]. Environ 30% des jeunes patients avec une coronaropathie ou un infarctus du myocarde présentent une HF [4]. En outre, il est connu que le style de vie ainsi que des maladies comme l’hypothyroïdie, les maladies hépatiques, l’adiposité, l’insuffisance rénale chronique, un diabète sucré insuffisamment contrôlé ou les effets indésirables de certains médicaments (par ex. virostatiques) exercent parfois une influence notable sur les modifications du métabolisme lipidique. Ces facteurs de risque ont aujourd’hui conduit à l’apparition d’un profil lipidique défavorable chez environ une personne sur trois en Suisse [5].

Bien que la publication des dernières directives de l’«European Society of Cardiology» (ESC) et de l’«European Atherosclerosis Society» (EAS) sur le traitement de la dyslipidémie en 2016 ne date que de quelques années, de nombreuses nouvelles connaissances scientifiques et le développement de nouvelles options thérapeutiques ont nécessité une actualisation des recommandations [6]. Les nouvelles «ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias» présentées en 2019 ont été examinées et adaptées l’année suivante par le Groupe suisse de travail Lipides et Athérosclérose (GSLA) pour leur utilisation en Suisse [7,8]. L’objectif du présent résumé est d’informer les médecins généralistes des directives actualisées et de leur proposer une première aide pour répondre à la question de savoir quand et quels patients doivent être adressés à un spécialiste.

Evaluation du risque

Il ne fait aucun doute que l’augmentation du taux de cholestérol est associée à une élévation du risque cardiovasculaire. L’évaluation des facteurs de risque est une composante cruciale du calcul du risque. Pour ce faire, la durée de l’exposition est aussi très importante, outre le taux de lipides [6]. Selon les directives ESC/EAS, 4 catégories de risque différentes sont définies: risque très élevé, élevé, modéré et faible (aperçu 1).

En Suisse, le calculateur de risque du GSLA s’est établi pour le calcul du risque individuel. Il permet de calculer facilement en ligne le risque absolu d’événement coronaire mortel ou d’infarctus du myocarde non mortel dans les 10 ans (www.agla.ch/fr/calculateurs-outils/calculateur-de-risque-du-gsla) [8]. Ce calculateur intègre des paramètres comme l’âge, les antécédents familiaux, le tabagisme, la tension artérielle, le taux de cholestérol LDL, de cholestérol HDL et de triglycérides. L’activité physique, les éventuelles radiothérapies antérieures, etc. ne sont cependant pas prises en compte.

Le SCORE ESC/EAS peut aussi permettre d’estimer le risque à 10 ans de mortalité cardiovasculaire (www.scores.bnk.de/esc.html). La Suisse est cependant considérée comme une région avec un risque cardiovasculaire faible, c’est pourquoi la variante «low-risk-ESC-SCORE» est utilisée.

Pour la prévention primaire, le GSLA recommande une première évaluation du risque chez les hommes de plus de 40 ans et les femmes de plus de 50 ans asymptomatiques. Il faut recommencer l’examen tous les 5 ans si le risque est faible et tous les 2 à 5 ans s’il est modéré. Pour les personnes courant un risque élevé ou très élevé dès le premier examen, une évaluation avec un calculateur de risque n’est pas nécessaire car ces patients sont automatiquement classés comme patients à haut risque. Cela est valable pour:

Les maladies cardiovasculaires documentées (par ex. antécédents d’infarctus du myocarde ou de coronaropathie aiguë, de coronaropathie bitronculaire avec sténose à 50% au moins détectée par TD cardiaque, d’AVC ischémique, de maladie artérielle périphérique (MAP) ou de revascularisation coronaire/artérielle)
Diabète sucré avec atteinte d’organes cibles, maladie prolongée ou au moins 3 facteurs de risque
Insuffisance rénale modérée à sévère (grade KDIGO ≥3)
Facteurs de risque isolés importants (LDL-C >4,9 mmol/l, cholestérol total >8 mmol/l, tension artérielle >180/110 mmHg)
Hypercholestérolémie familiale
Forte augmentation de la lipoprotéine Lp(a)

Modificateurs de risque

Chez les patients avec un risque faible et surtout un risque modéré, d’autres critères pour l’évaluation du risque ont été introduits en tant qu’instruments potentiellement complémentaires. Ces «modificateurs de risque» peuvent contribuer à l’adaptation de l’évaluation du risque cardiovasculaire. Les patients se trouvant normalement dans une catégorie de risque inférieure peuvent éventuellement passer à un niveau de risque supérieur. Parmi ces modificateurs, on trouve:

Isolement social, stress psychosocial, épuisement vital, maladies psychiatriques graves
Imagerie cardiovasculaire non invasive: mesure du score de calcification coronaire (CAC) avec TD cardiaque (score CAC, score Agatston), échographie de l’artère fémorale et de l’artère carotide pour la détection de la plaque (IIbB)
Antécédents familiaux positifs en termes de maladie cardiovasculaire précoce (hommes <55 ans, femmes <60 ans)
Inactivité physique, adiposité (mesurée avec IMC ou tour de taille)
Maladie inflammatoire chronique médiée par voie immunitaire
Traitement d’une infection par le VIH
Fibrillation auriculaire
Hypertrophie ventriculaire gauche
Insuffisance rénale chronique
Syndrome d’apnée du sommeil obstructive
Stéatose hépatique non alcoolique
Lipoprotéine Lp(a)

Valeurs de C-LDL cibles

Il existe une corrélation significative entre la diminution du C-LDL et la réduction du risque cardiovasculaire [10]. C’est la raison pour laquelle les nouvelles directives de l’ESC (et les directives actuelles du GSLA) sont plus strictes que les anciennes dans la formulation des nouveaux objectifs de diminution du C-LDL. Le taux de C-LDL doit être abaissé le plus possible, surtout en cas de risque élevé et très élevé («the lower the better»). Les valeurs cibles sont d’autant plus basses que le risque cardiovasculaire est élevé (tab. 1).

Chez les patients à très haut risque, une réduction du C-LDL de 50% et une valeur cible de C-LDL <1,4 mmol/l doivent être visées. En cas de risque élevé, outre la diminution de 50%, une valeur cible <1,8 mmol/l est recommandée et, en cas de risque modéré, cette valeur est <2,6 mmol/l. En cas de risque faible, un taux <3,0 mmol/l peut être visé. Les patient(e)s avec une HF et une ASCVD ou un autre facteur de risque doivent être considéré(e)s comme des patient(e)s à très haut risque (voir ci-dessous). Selon le GSLA, l’analyse lipidique du plasma des non à jeun suffit en général pour une évaluation. Dans les situations suivantes, une prise de sang à jeun est néanmoins recommandée:

Syndrome métabolique
Triglycérides non à jeun >5 mmol/l
Hypertriglycéridémie connue
Pancréatite induite après hypertriglycéridémie
Avant le début d’un traitement médicamenteux avec hypertriglycéridémie sévère en tant qu’effet indésirable possible
Lorsque des analyses supplémentaires à jeun sont nécessaires, par ex. la glycémie à jeun, monitorage des médicaments thérapeutiques

Hypercholestérolémie familiale

Si le profil lipidique montre des perturbations significatives, cela peut être également dû à une HF. En cas d’élévation forte du C-LDL due à une cause génétique, les personnes touchées courent un risque cardiovasculaire significativement plus élevé que les patients avec un taux acquis de LDL du même ordre [8]. En cas d’HF, le risque à 10 ans d’infarctus du myocarde sans traitement est de plus de 50%. Une coronaropathie chez les moins de 55 ans pour les hommes et moins de 60 ans pour les femmes suggère la présence d’une HF. De plus, un examen est recommandé en cas de cholestérolémie importante, à savoir un taux de cholestérol total ≥8 mmol/l, des LDL ≥5,0 mmol/l ou des triglycérides ≥5,0 mmol/l (moins chez les enfants/adolescents). Une athérosclérose précoce ou, chez les moins de 45 ans, un xanthome tendineux ou un gérontoxon ainsi qu’une hyperlipidémie génétique chez d’autres membres de la famille peuvent indiquer une HF. En cas de suspicion d’une HF, il faut faire des examens correspondants selon les «Dutch Lipid Clinic Network Criteria» (www.agla.ch/fr/calculateurs-outils/calculateur-hf-du-ssla-score-dlcn). Si la suspicion est confirmée, il faut procéder comme en présence d’un risque «élevé» et, en présence d’un facteur de risque supplémentaire, comme avec un risque «très élevé». Une HF doit être si possible cliniquement diagnostiquée et génétiquement confirmée. De plus, un dépistage familial est indiqué pour les patient(e)s avec HF. En présence d’une mutation objectivée, l’adhésion au traitement est souvent meilleure.

Traitement

Le traitement de la dyslipidémie dépend du risque cardiovasculaire global et des valeurs LDL cibles du patient (elles-mêmes orientées en fonction du risque). La base d’un tel traitement est la modification du style de vie: surtout alimentation, réduction de la consommation d’alcool, plus d’activité physique, perte de poids et arrêt du tabac. Si la réduction des lipides est indispensable en plus en raison de la catégorie de risque pour atteindre les objectifs thérapeutiques, les statines sont les médicaments de premier choix. En d’autres termes: au cours du premier palier, des statines hautement efficaces sont administrées à la dose maximale tolérée. Si les valeurs cibles ne sont pas atteintes, l’association avec l’inhibiteur d’absorption du cholestérol ézétimib est recommandée. En cas d’intolérance à la statine, l’ézétimibe doit également être envisagé. Un inhibiteur de la PCSK9 peut aussi être ajouté à ce dernier.

Si les patients à très haut risque n’atteignent pas leurs valeurs cibles malgré le traitement par statines à la dose maximale plus ézétimib, un inhibiteur de la PCSK9 peut être ajouté pour la prévention primaire. L’association avec un tel anticorps anti-PCSK9 est également envisagée pour les patients à très haut risque pour la prévention secondaire, c’est-à-dire lorsque les objectifs thérapeutiques ne sont pas atteints en dépit du traitement par statines à la dose maximale tolérée plus ézétimib. Pour les patients avec HF, à très haut risque et ayant suivi un traitement par statines à la dose maximale plus ézétimibe qui s’est avéré insuffisant, l’association avec un inhibiteur de la PCSK9 est aussi recommandée. A l’avenir, d’autres molécules seront disponibles, comme l’acide bempédoïque (inhibiteur d’ATP citrate liase, efficace seulement dans le foie), l’inclisiran (molécule siRNA inhibant la PCSK9) ou les anticorps anti-ANGPTL3 chez les patients à fort taux de TG.

Les principaux médicaments hypolipémiants

Avec un traitement intensif par des statines, il est possible de diminuer la concentration des LDL de plus de 50%, et, avec un traitement modéré, de plus de 30 à 50%. L’intensité de cette diminution dépend d’une part de la statine utilisée (statines puissantes: atorvastatine, rosuvastatine et pitavastatine) et d’autre part de la posologie et de la prédisposition génétique du patient. Une méta-analyse de grande envergure a montré que la diminution du C-LDL de 1 mmol/l permet de réduire le risque relatif d’événement cardiovasculaire dans les 5 ans de 22% [2]. Les statines réduisent aussi les triglycérides de 10 à 20%, mais n’augmentent que légèrement les HDL (1 à 10%). La concentration de la Lp(a) n’est par contre pas ou très peu influencée. Les effets indésirables d’un traitement par statines peuvent être: des myopathies, des myosites et une rhabdomyolyse. Ces troubles musculaires débutent généralement quelques semaines seulement après le début du traitement. En outre, le risque de développer un diabète de type 2 est légérement augmenté à de fortes doses de statines, surtout chez les patients âgés [11]. L’augmentation légère du risque d’AVC hémorragique n’est toujours pas vraiment avérée actuellement. Il faut prendre des précautions avec les interactions. Certaines statines réagissent avec certains médicaments comme les immunosuppresseurs, les inhibiteurs de protéase du VIH, les macrolides, les antifongiques azolés, les benzodiazépines et les antagonistes du calcium.

Les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol sont aussi des outils importants pour réduire les lipides sanguins. L’ézétimibe bloque l’absorption du cholestérol dans les intestins, ce qui permet de diminuer d’env. 18,5% le taux de LDL. L’ézétimibe agit via la Niemann-Pick C1-like Protein 1 (NPC1L1), mais ne prévient pas l’absorption des nutriments liposolubles.

Les triglycérides sont également diminués: réduction de 8%, mais l’augmentation des HDL est minimale [12]. Pour réduire encore plus les événements cardiovasculaires, l’association d’ézétimibe et de statines est une approche éprouvée. Les effets indésirables les plus fréquents sous une telle association sont: céphalées, myalgies, augmentation des transaminases GOT et GPT.

La diminution de la concentration de la PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9) stimule l’expression des récepteurs aux LDL et donc l’absorption des LDL dans les cellules hépatiques. Cela conduit à une réduction significative du taux de C-LDL d’environ 60% et, en association avec une statine à la dose maximale, jusqu’à 73% [6]. La concentration des triglycérides et de la Lp(a) est aussi réduite d’un tiers alors que le taux d’HDL augmente légèrement. Les inhibiteurs de la PCSK9 (évolocumab, alirocumab) induisent pour cette raison une réduction significative du risque cardiovasculaire.

Ils sont indiqués en Suisse pour les patients avec un risque CV très élevé chez lesquels le changement de l’alimentation et le traitement des LDL par une statine à la dose maximale tolérée (avec ou sans ézétimibe) n’a pas permis d’atteindre les valeurs cibles. De plus, la tension artérielle doit être contrôlée et, en cas de diabète sucré, une valeur d’HbA_1c <8% ainsi qu’un arrêt du tabac doivent être visés. L’obtention d’une garantie de prise en charge par la caisse maladie est obligatoire.

Pour la prévention secondaire, un traitement par des inhibiteurs de la PCSK9 est envisageable chez les patients suivants: patients à haut risque avec événement CV ischémique dû à l’athérosclérose et C-LDL >2,6 mmol/l, adultes avec HF hétérozygote ainsi que, pour l’évolocumab, adultes et adolescents à partir de 12 ans avec une HF homozygote.

Pour la prévention primaire, les inhibiteurs de la PCSK9 sont indiqués chez les patients à haut risque adultes et adolescents à partir de 12 ans avec une HF hétérozygote ou homozygote sévère et un C-LDL >5,0 mmol/l. De même, il y a une indication pour les patients avec une HF hétérozygote sévère, un C-LDL >4,5 mmol/l et au moins un des facteurs de risque suivants: diabète sucré, Lp(a) >120 nmol/l ou hypertension sévère.

Le diagnostic et la première prise en charge ainsi que les contrôles réguliers doivent être assurés par un spécialiste FMH de l’angiologie, diabétologie/endocrinologie, cardiologie, néphrologie, neurologie ou un expert de l’hypercholestérolémie indiqué. Le traitement par des inhibiteurs de la PCSK9 ne doit être poursuivi que s’il est couronné de succès. Cela signifie que, lors d’un contrôle dans les 6 mois après le début du traitement, le C-LDL doit être réduit sous traitement hypolipémiant intensif maximal par rapport à la valeur initiale d’au moins 40% ou qu’un taux de LDL <1,8 mmol/l doit être atteint. Cela ne s’applique pas aux personnes avec HF homozygote.

Messages Take-Home

Le C-LDL est l’une des causes principales des maladies cardiovasculaires.
Chez les patients avec risque CV très élevé, un traitement intensif doit être administré dans l’objectif de réduire de 50% le C-LDL et d’atteindre une valeur cible de C-LDL <1,4 mmol/l. Chez les patients à risque élevé, il faut viser aussi une réduction de 50% et une valeur cible <1,8 mmol/l. Il convient de garder à l’esprit que la durée d’exposition à l’hypercholestérolémie est cruciale.
Lorsque les valeurs cibles ne sont pas atteintes au bout de trois mois de traitement au moins par des statines et l’ézétimibe à la posologie maximale tolérée, des inhibiteurs de la PCSK9 doivent être utilisés chez les patients à risque CV très élevé.
Les patients avec HF et au moins un facteur de risque CV sont considérés comme des patients à risque élevé. Avec un C-LDL >5,0 mmol/l, ou >4,5 mmol/l avec d’autres facteurs de risque, ils doivent être aussi traités de manière intensive (statines, ézétimibe et inhibiteurs de la PCSK9).
Il faut envoyer le patient chez un spécialiste en cas d’échec du traitement intensif des LDL, en cas de risque élevé ou très élevé ou en présence d’une HF ou de certains facteurs de risque CV.
En cas d’HF, un dépistage familial est obligatoire et un examen génétique est recommandé.

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