Lors de la réunion annuelle transnationale des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale (DGHO), les dernières données de la recherche fondamentale, appliquée et translationnelle ainsi que les approches thérapeutiques innovantes dans les domaines du diagnostic et du traitement des maladies du sang et du cancer ont été présentées.
La décision thérapeutique guidée par les biomarqueurs a fait son apparition, en particulier chez les patients atteints de maladies malignes avancées pour lesquels aucun autre traitement standard n’est disponible. L’étude observationnelle rétrospective INFINITY vise à analyser systématiquement cette approche dans les soins cliniques de routine [1]. Sur 100 sites en Allemagne, 500 patients atteints de tumeurs solides avancées ou d’hémopathies malignes et ayant reçu une thérapie ciblée non standardisée (NSTT) basée sur un biomarqueur potentiellement efficace seront inclus. Une deuxième évaluation intermédiaire a montré que le délai médian entre le diagnostic initial et le début de la première NSTT était de 22,5 mois. La majorité des patients avaient reçu ≥2 lignes de traitement précédentes. Les entités cancéreuses les plus fréquentes étaient les cancers colorectaux, œsophagiens, du sein et de l’estomac. Les classes de substances NSTT les plus utilisées étaient les anticorps anti-PD-(L)1 et les inhibiteurs de BRAF. En conséquence, les biomarqueurs les plus fréquemment exploitables étaient le statut PD-L1, le statut d’instabilité des microsatellites (MSI) et les modifications du gène BRAF. La survie globale médiane était de 10,9 mois dans la population totale, de 11,5 mois pour les patients recevant un traitement par anticorps PD-(L)1 et de 8,1 mois pour les patients recevant un traitement par inhibiteur de BRAF. Les résultats préliminaires indiquent donc un certain bénéfice potentiel chez un peu plus d’un quart des patients.
Les effets secondaires neurologiques des immunothérapies en ligne de mire
Ces dernières années, les inhibiteurs de points de contrôle (IPC) ont enrichi l’arsenal thérapeutique interdisciplinaire pour différentes maladies oncologiques. Cependant, des événements indésirables graves peuvent survenir à la suite du traitement par IPC. Les événements indésirables neurologiques (EEN), en particulier, sont fréquemment rapportés. C’est pourquoi une cohorte prospective multidisciplinaire (ICOG) de patients atteints d’IPC est en cours de constitution depuis décembre 2019 [2]. Les patients sont soumis à un examen neurologique complet avant le traitement par IPC. Une anamnèse détaillée, des données cliniques et des scores sont recueillis. Pendant le traitement, des examens de suivi réguliers sont effectués jusqu’à 6 mois après le début du traitement. En outre, un score séparé a été développé pour la détection et la graduation des nAE. Jusqu’à présent, 232 patients au total ont été inclus dans l’étude. L’entité tumorale la plus fréquente est le mélanome malin. Les IPC administrés étaient principalement le nivolumab, l’ipilimumab et le pembrolizumab. Au total, 91 patients (39%) ont développé des symptômes neurologiques pendant le traitement. La plupart des nAE étaient légers à modérés. Des nAE plus graves (grade 3 ou 4) sont survenus dans 12 cas (13%). La protéine chimio-attractive monocytaire 1 (MCP-1) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ont été identifiés comme biomarqueurs sériques potentiels de l’apparition de nAE pendant le traitement par IPC.
Surveiller le cœur après une chimiothérapie à base de platine
Les patients atteints de tumeurs à cellules germinales (GCC) bénéficient d’une chimiothérapie à base de platine. Les patients étant encore très jeunes au moment du diagnostic, la détection et la gestion des toxicités à long terme liées au traitement sont d’une importance capitale. On sait que les survivants du GCC présentent un risque plus élevé de maladies coronariennes et de syndrome métabolique, ce qui entraîne une morbidité et une mortalité cardiovasculaires accrues par rapport aux cohortes saines. Cependant, les connaissances sur la fonction cardiaque dans ce groupe de patients sont rares. C’est pourquoi les survivants du GCC ≥3 ans après une chimiothérapie à base de platine sans antécédents de troubles et de symptômes cardiaques, ainsi que des témoins du même âge, ont été examinés au moyen d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque 3T complète [3]. 44 survivants asymptomatiques du GCC 21 témoins du même âge ont été inclus dans l’analyse. Il s’est avéré que la FE du ventricule gauche (VG) et du ventricule droit (VD) était significativement plus faible chez les survivants du GCC par rapport aux témoins. 7% des patients atteints de GCC présentaient une FEVG réduite à moins de 50%, 41% avaient une FEVG dans la partie inférieure de la normale. L’analyse de l’étirement a révélé une réduction significative de la déformation des ventricules gauche et droit par rapport aux témoins. En outre, huit survivants du GCC (18%) ont présenté un enrichissement tardif en gadolinium non ischémique, indiquant une cicatrisation myocardique. Les résultats de l’étude indiquent que les survivants à long terme de GCC après une chimiothérapie à base de platine peuvent présenter un affaiblissement subclinique de la fonction du VG et du VR et une incidence accrue de fibrose myocardique focale.
Nouvelles cibles thérapeutiques possibles pour la LAM
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) (Fig. 1) est un cancer du sang malin qui se caractérise par une prolifération clonale des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et le sang. Bien que la caractérisation génétique ait facilité la stratification du risque de cette maladie, elle n’a donné lieu qu’à peu de nouveaux traitements et le pronostic reste mauvais. Par conséquent, les modifications post-traductionnelles (PTM), telles que l’ubiquitylation, pourraient être de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses. La liaison covalente de la petite protéine ubiquitine aux protéines du substrat a des effets différents selon le type d’ubiquitylation, qui conduit généralement à la dégradation protéasomale du substrat. À la recherche de nouvelles vulnérabilités dans le système ubiquitine-protéasome, un criblage génétique fonctionnel basé sur CRISPR/Cas9 a été effectué dans les cellules de LMA, ciblant les ubiquitine-ligases de type SCF (SKP1-CUL1-F-Box) [4]. Pour découvrir les protéines interactives de la cible la plus intéressante, FBXL6, une purification par affinité en tandem (TAP) a été réalisée dans des cellules HEK293T et une immunoprécipitation FLAG (IP) dans des cellules LAM, suivie d’une analyse par spectrométrie de masse. Le criblage CRISPR-Cas9 et la validation qui s’en est suivie ont identifié la sous-unité FBXL6 de l’ubiquitine-ligase E3 comme nouveau point faible potentiel dans la LAM. En outre, la protéine phosphatase PPM1G s’est avérée être l’un des partenaires d’interaction les plus fréquents dans les deux screens d’interactome basés sur l’affinité. PPM1G est un membre de la famille PP2C des protéines phosphatases Ser/Thr et a été identifié comme suppresseur de tumeur et oncogène dans plusieurs entités tumorales. Cette voie de signalisation pourrait donc être une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans la LAM. D’autres expériences sont actuellement en cours pour étudier le rôle de PPM1G dans la différenciation myéloïde, la progression du cycle cellulaire et la mort cellulaire des cellules de LAM.
Evolution clonale chez les patients atteints de SMD à faible risque
Le statut génétique est essentiel pour la stratification du risque de SMD. L’évolution clonale (EC) est fréquente dans les SMD et peut influencer l’évolution clinique de la maladie. Il existe plusieurs études analysant l’EC chez les patients à haut risque et en cas de transformation de la LAM. L’EC a maintenant été étudié chez les patients à faible risque [5]. Pour les 70 patients, nous disposions d’un caryotype conventionnel (analyse des bandes chromosomiques, CBA) et d’un caryotype moléculaire par analyse SNP Array. Une analyse longitudinale par FISH a été effectuée avec un panel conçu pour les SMD et un séquençage (Next Generation Sequencing) avec un panel allant jusqu’à 49 gènes. Afin de permettre une observation précise des éventuels CE, les analyses génétiques ont été effectuées soit sur des cellules du sang périphérique CD34+, soit sur des cellules de la moelle osseuse. Lors du diagnostic initial, 49 patients présentaient une cytogénétique normale et 21 un caryotype anormal. La durée médiane d’observation était de 34 mois. La survie globale médiane et le temps médian jusqu’à la transformation de la LAM n’ont pas été atteints dans la cohorte. 26 (37%) des patients à faible risque présentaient un EC. Il convient de noter que 22/26 CE ont été observés sans traitement modificateur de la maladie. Le délai médian entre le diagnostic et le premier EC était de 24 mois.
Traitement des patients âgés atteints de lymphome hodgkinien
Les adultes âgés atteints de lymphome hodgkinien (LH) représentent environ 15 à 30 % de la population totale de LH. Malheureusement, le pronostic des patients âgés de 60 ans ou plus est toujours plutôt mauvais. La cause en est multifactorielle et entraîne une moins bonne tolérance du traitement avec une toxicité accrue, y compris la mortalité liée au traitement. Peu d’études HL prospectives ou randomisées ont spécifiquement étudié les patients âgés. La ligne directrice S3 allemande actuelle contient des recommandations basées sur le consensus pour les patients âgés. Aux stades précoces, le traitement standard est le même que pour les patients plus jeunes, à moins qu’il n’existe des contre-indications à ce traitement en raison de comorbidités. Si l’état général le permet, le traitement standard est l’administration de deux cycles d’ABVD, suivis de deux cycles d’AVD et d’une radiothérapie à une dose de 30 Gy. La bléomycine ne doit pas être poursuivie au-delà du 2e cycle , car le taux de complications pulmonaires est nettement plus élevé. Alternativement, une combinaison de prednisone, vinblastine, doxorubicine et gemcitabine (PVAG) ou un traitement unique peuvent être envisagés. Dans les stades avancés, deux cycles d’ABVD suivis de 4 à 6 cycles d’AVD (alternativement 6 à 8 cycles de PVAG) et une radiothérapie localisée des gros ganglions lymphatiques sont recommandés, si l’état général le permet. Les patients qui ne peuvent pas être traités par polychimiothérapie en raison de comorbidités doivent se voir proposer une chimiothérapie avec une seule substance active, par exemple la gemcitabine, éventuellement associée à des corticostéroïdes. Si le cancer est localisé, la radiothérapie seule peut également être envisagée. Les patients âgés atteints de lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire ne peuvent généralement être traités qu’en vue d’une palliation. Chez quelques patients en rechute, une thérapie à haute dose suivie d’une autogreffe de cellules souches peut être administrée si le patient y est éligible. En cas de récidive, des thérapies ciblées telles que le conjugué anticorps-médicament brentuximab vedotin ou les inhibiteurs de points de contrôle (nivolumab, pembrolizumab), qui présentent des taux de réponse prometteurs, peuvent être envisagées comme alternative à la chimiothérapie. Le brentuximab vedotin plus nivolumab est efficace chez les patients âgés atteints de lymphome hodgkinien non traité et présentant des comorbidités [6].
Littérature :
- Martens U, Schröder J, Sellmann L, et al. : Deuxième analyse intérimaire sur INFINITY – un registre pour la prise de décision en oncologie de précision basée sur les biomarqueurs et sa signification clinique. V34, DGHO 2022.
- Ivanyi P, Narten E, Duzzi L, et al. : Effets secondaires neurologiques (nAE) des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires – une étude de cohorte prospective monocentrique (ICOG). V35, DGHO 2022.
- Beitzen-Heineke A, Chen H, Seidel C, et al : Le dépistage par IRM cardiaque montre des changements fonctionnels et structurels chez les patients atteints de tumeurs à cellules germinales ayant survécu à long terme après une chimiothérapie à base de platine. V46, DGHO 2022.
- Koch D, Kuisl A, Brockelt D, et al. : Le rôle de l’ubiquitination de PPM1G médiée par FBXL6 dans la LAM. V94, DGHO 2022.
- Mazzeo P, Ganster C, Brzuszkiewicz EB, et al. : Evolution clonale dans les SMD à faible risque. V106, DGHO 2022
- Naumann R. Traitement des patients âgés. V120, DGHO 2022.
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2022 ; 10(5) : 28-29
