Le cancer de l’endomètre est le sixième cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde et présente un mauvais pronostic, notamment en ce qui concerne les résultats à long terme. La durée médiane de survie globale est inférieure à trois ans. Une gestion efficace du traitement est particulièrement indiquée pour les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primaire avancé ou récidivant. Aujourd’hui, les résultats d’une étude sur un nouveau traitement combiné suscitent l’espoir.
Le carcinome de l’endomètre (CE) est une tumeur maligne de l’utérus qui se développe à partir de la couche interne de la muqueuse utérine. Ce sont principalement les femmes ménopausées, avec un pic entre 65 et 85 ans, qui souffrent de cette maladie. Les facteurs de risque endogènes décrits incluent une ménarche précoce, une ménopause tardive, une faible parité ou un syndrome des ovaires polykystiques. Les facteurs de risque exogènes comprennent un traitement œstrogénique substitutif non cyclique seul, un traitement au tamoxifène et un traitement antérieur par radiothérapie. En général, le CE est un adénocarcinome de la muqueuse utérine. Les adénocarcinomes séreux et à cellules claires ou les carcinomes épidermoïdes ne sont que rarement présents. On distingue le carcinome de type I œstrogéno-dépendant et le carcinome de type II œstrogéno-indépendant. Mais les marqueurs immunohistochimiques ou moléculaires jouent également un rôle de plus en plus important.
Le typage moléculaire permet un traitement plus précis
Un sous-typage moléculaire permet une stratification individualisée du risque ainsi qu’un choix thérapeutique plus précis. Dans le cadre du projet The Cancer Genome Atlas (TCGA), quatre sous-types moléculaires de CE ont été identifiés par séquençage de nouvelle génération (NGS) :
- POLE : gène de la polymérase epsilon (POLE) muté, fonction de relecture altérée lors de la réplication de l’ADN, phénotype ultramuté
- MSI-H/dMMR : réparation défectueuse du mismatch (dMMR) due à des mutations, instabilité élevée des microsatellites (MSI-H), phénotype hypermuté
- Copy Number high/TP53abn : nombre élevé d’altérations du nombre de copies somatiques, généralement des mutations TP53 (TP53 anormal)
- Copy Number low/NSMP : différentes mutations, pas de profil moléculaire spécifique (no specific molecular profile, NSMP)
Sur cette base, des substances ciblées (p. ex. dostarlimab, lenvatinib) ont pu être développées ces dernières années. Les tumeurs MSI-H représentent 25 à 30 % des cancers de l’endomètre. L’expression accrue du récepteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et de ses ligands (PD-L1 et PD-L2), ainsi que la charge mutationnelle tumorale élevée associée aux tumeurs dMMR-MSI-H, les rendent potentiellement vulnérables aux thérapies anti-PD-1 et anti-PD-L1.
Le CE primaire avancé ou récidivant
Le carboplatine plus paclitaxel est la chimiothérapie de référence pour le traitement de première ligne du CE primaire avancé ou récidivant. Mais les résultats à long terme ne sont toujours pas satisfaisants. Avant l’autorisation des agents ciblés, il n’existait pas de stratégies de traitement efficaces pour les personnes atteintes après l’échec de la chimiothérapie à base de platine. Le dostarlimab est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire actif qui cible le récepteur PD-1. Sur la base des résultats de l’étude GARNET, la molécule a été approuvée pour le cancer de l’endomètre dMMR-MSI-H avancé ou récidivant. On est maintenant allé plus loin : une chimiothérapie cytotoxique peut avoir des effets immunomodulateurs, comme l’interruption des voies de signalisation immunosuppressives et l’augmentation de la réponse des cellules T cytotoxiques. Il était donc logique de supposer que la combinaison de la chimiothérapie et de l’immunothérapie pouvait avoir un effet synergique dans le microenvironnement de la tumeur. L’étude ENGOT-EN-6-NSGO/GOG-3031/RUBY a donc évalué l’efficacité et la sécurité du dostarlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel par rapport à un placebo plus carboplatine et paclitaxel chez des patientes atteintes d’un CE primaire avancé ou récidivant.
Dans l’étude de phase III multicentrique en double aveugle, 494 patientes (dont 118 avec dMMR-MSI-H-EC) ont été randomisées dans un rapport 1 :1 randomisées pour recevoir 500 mg de dostarlimab ou un placebo par voie intraveineuse en association avec du carboplatine et du paclitaxel toutes les trois semaines pendant les six premiers cycles, suivis de 1000 mg de dostarlimab ou un placebo par voie intraveineuse toutes les six semaines pendant trois ans maximum ou jusqu’à la progression de la maladie, l’arrêt du traitement en raison d’effets toxiques, le retrait du patient, la décision de l’investigateur de retirer la patiente ou le décès. Les critères d’évaluation primaires étaient la survie sans progression chez les patientes atteintes d’un dMMR-MSI-H-EC primaire avancé ou récidivant et dans la population globale, ainsi que la survie globale dans la population globale. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression, déterminée par un examen central indépendant en aveugle, la réponse objective, le contrôle de la maladie, la durée de la réponse, le délai avant la deuxième progression de la maladie, les résultats rapportés par les patients et les analyses pharmacocinétiques et d’immunogénicité.
Survie sans progression prolongée
Le taux de survie globale à 24 mois était de 71,3% pour le dostarlimab et de 56,0% pour le placebo. Dans la population dMMR-MSI-H, la survie sans progression estimée était de 61,4% dans le groupe sérum et de 15,7% dans le groupe placebo. Dans la population totale, il était de 36,1% vs 18,1%. Les événements indésirables les plus fréquents ont été les nausées (53,9% contre 45,9%), l’alopécie (53,5% et 50,0%) et la fatigue (51,9% et 54,5%). Il a donc été démontré que les patientes atteintes d’un CE primaire avancé ou récidivant tiraient un bénéfice significatif de l’association dostarlimab, carboplatine et paclitaxel en termes de réduction du risque de progression de la maladie.
Littérature complémentaire :
- Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al.: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med 2023; 388: 2145–2158.
- www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/LL_Endometriumkarzinom_Langversion_3.01_.pdf (dernier accès am 05.01.2024)
- www.gelbe-liste.de/krankheiten/endometriumkarzinom (dernier accès le 05.01.2024)
- www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/andere-krebsarten/gebaermutterkoerperkrebs.html (dernier accès le 05.01.2024).
HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(1): 41
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2024 ; 12(1) : 26
Image de couverture : Représentation histopathologique de l’adénocarcinome endométrioïde démontrée par biopsie endométriale. Hematoxylin-eosin stain.
© KGH, wikimedia
