Syndrome de l'agglutinine froide

Dans les cas graves de la maladie de l’agglutinine froide – une forme particulière d’anémie hémolytique auto-immune (AIHA) – compte tenu du potentiel d’hémolyse rapide et du risque de dommages aux organes terminaux, un diagnostic et un traitement précoces sont essentiels pour la survie du patient et le maintien à long terme de la fonction des organes.

On parle d’anémie hémolytique lorsque la réduction du nombre d’érythrocytes est causée par une diminution de la durée de vie des cellules suite à une destruction cellulaire [1]. La maladie des agglutinines froides (CAD) représente 16 à 32% des cas d’anémie hémolytique auto-immune (AIHA). Elle est causée par ce que l’on appelle les “agglutinines froides”, qui sont des auto-anticorps IgM contre les antigènes érythrocytaires qui se lient aux antigènes de surface des érythrocytes à une température inférieure à la température centrale du corps (≤37°C avec un optimum de 3 à 4°C) [1,2]. L’apparence de la CAO peut varier de cas légers, largement asymptomatiques, à des anémies sévères qui, dans de rares cas, peuvent conduire à une défaillance d’organe [2,3].

Rechercher une anémie hémolytique

Pour toute anémie normocytaire ou macrocytaire, les anémies hémolytiques doivent être incluses dans le diagnostic différentiel [10]. Les manifestations cliniques fréquentes sont la fatigue, la faiblesse, la jaunisse et l’hématurie (urine foncée). Cependant, des preuves de laboratoire sont essentielles pour le diagnostic final, y compris, mais sans s’y limiter, une augmentation du nombre de réticulocytes (activité érythropoïétique accrue dans la moelle osseuse), une augmentation de la LDH (indicateur d’une destruction cellulaire accrue) et une augmentation de la bilirubine non conjuguée (augmentation de la dégradation de l’hémoglobine) [19–21].

Chez la CAO, les anticorps anti-froid peuvent entraîner des symptômes cliniques qui peuvent être liés d’une part à l’agglutination des érythrocytes dans les régions plus froides du corps (acres) et d’autre part à une anémie hémolytique. Le livedo reticularis, le phénomène de Raynaud et la cyanose sont fréquents chez les patients atteints de CAD [2]. Les patients atteints de (CAD) ont en outre un risque significativement plus élevé de thromboembolie [4]. Dans une étude rétrospective portant sur 89 patients, l’âge moyen d’apparition des symptômes de CAD était de 65 ans et l’âge moyen au moment du diagnostic était de 72 ans [5,6]. Mais la CAO peut également toucher des personnes plus jeunes.

CAO primaire vs. secondaire

Dans le cas de la CAD secondaire, l’AIHA médiée par l’agglutinine froide est causée par ou liée à une autre maladie clinique telle qu’une infection par des virus tels que Mycoplasma pneumoniae, le virus Epstein-Barr, le cytomégalovirus, le SRAS-CoV-2 ou une maladie maligne, généralement un lymphome à cellules B ouvertes [7]. Il n’existe pas de traitement fondé sur des preuves, à l’exception du traitement de la maladie sous-jacente. L’inhibition du complément en amont a une forte rationalité théorique en tant que mesure temporaire en attendant que le traitement de la maladie sous-jacente prenne effet, mais son utilité reste non prouvée, sauf par des observations casuistiques [7].

Options de traitement actuelles pour la CAO primaire

Les indications de traitement de la CAO primaire mentionnées dans la littérature spécialisée sont une anémie symptomatique, une fatigue prononcée ou des troubles circulatoires pénibles [7]. L’utilisation de corticostéroïdes, d’une immunosuppression non spécifique ou d’une splénectomie est aujourd’hui déconseillée [7]. La lymphoprolifération clonale des cellules B et l’hémodialyse médiée par le complément sont les principales cibles pour un traitement moderne de la CAO [8]. Le tableau 1 présente les principales options thérapeutiques dans ce domaine [7]. Le rituximab à une dose hebdomadaire de 375 ^mg/m2 pendant 4 semaines est le traitement de première ligne le plus couramment utilisé, bien que les taux de réponse soient modestes et que la durée de réponse soit relativement courte [7,9,10]. L’ajout de bendamustine améliore considérablement les taux de réponse et la durée de la réponse, mais est également associé à une certaine toxicité [11].

Les avantages des thérapies ciblées sur les cellules B existantes sont un traitement limité dans le temps, un taux élevé de réponse globale et de réponse complète et une longue durée de réponse sous bendamustine plus rituximab, ainsi qu’un soulagement des symptômes circulatoires et de l’anémie hémolytique [7]. Les inconvénients sont le délai souvent long avant d’obtenir une réponse, la toxicité existante, bien que généralement maîtrisable, de la bendamustine plus rituximab, et le taux de réponse relativement faible et la courte durée de réponse de la monothérapie par rituximab [7]. L’inhibiteur du complément le plus largement étudié, le sutimlimab, a été approuvé en Suisse en 2023 pour le traitement de la CAD (Enjaymo®) et présente un début d’action très rapide, un taux de réponse élevé et une faible toxicité. L’un des inconvénients du sutimlimab est qu’il nécessitera probablement un traitement d’une durée indéterminée. Le sutimlimab est administré sous forme de perfusions intraveineuses bihebdomadaires [7]. Pegcetacoplan, un peptide pégylé qui se lie au facteur C3 du complément et l’inhibe, est autorisé dans notre pays pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne avec anémie persistante. Des données d’études de phase II sont disponibles dans le domaine d’indication du syndrome de l’agglutinine froide [18].

Que faire en cas d’anémie critique chez les patients CAD ?

Les exacerbations aiguës de la CAO sont souvent déclenchées par l’exposition au froid, les infections fébriles, les traumatismes graves ou les opérations majeures [7]. Dans ces situations, il est préférable de traiter la cause de l’exacerbation, de transfuser les patients si nécessaire et d’attendre une amélioration de l’anémie hémolytique. Chez les patients atteints de CAD présentant une anémie prononcée et nécessitant un traitement rapidement efficace, le sutimlimab peut être conseillé en première intention, compte tenu du délai souvent long avant la réponse aux thérapies ciblant les cellules B [7]. Une fois qu’une réponse stable a été obtenue, il est possible, en fonction des caractéristiques du patient, de passer à un traitement ciblé sur les cellules B pour une durée limitée, comme alternative à la poursuite indéfinie du traitement par sutimlimab [7].

Littérature :

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