Síndrome da aglutinina fria

Nos casos graves da doença da aglutinina fria – uma forma especial de anemia hemolítica autoimune (AIHA) – o diagnóstico e o tratamento atempados são cruciais para a sobrevivência do doente e para a preservação a longo prazo da função dos órgãos, dado o potencial para uma hemólise rápida e o risco de lesões nos órgãos terminais.

A anemia hemolítica ocorre quando a redução do número de glóbulos vermelhos é causada por uma redução do tempo de vida das células em resultado da destruição celular [1]. A doença da aglutinina fria (DAC) é responsável por 16-32% dos casos de anemia hemolítica autoimune (AIHA). É causada pelas chamadas “aglutininas do frio”, que são auto-anticorpos IgM contra antigénios eritrocitários que se ligam a antigénios de superfície dos eritrócitos abaixo da temperatura central do corpo (≤37°C com um ótimo de 3 a 4°C) [1,2]. O aparecimento da DAC pode variar desde casos ligeiros, que são em grande parte assintomáticos, até à anemia grave, que em casos raros pode levar à falência de órgãos [2,3].

Verifique se há anemia hemolítica

A anemia hemolítica deve ser incluída no diagnóstico diferencial de qualquer anemia normocítica ou macrocítica [10]. As manifestações clínicas mais comuns são a fadiga, a fraqueza, a iterícia e a hematúria (urina escura). No entanto, os dados laboratoriais são essenciais para o diagnóstico definitivo, incluindo, entre outros, um aumento da contagem de reticulócitos (aumento da atividade da eritropoiese na medula óssea), um aumento do nível de LDH (indicador de um aumento da destruição celular) e um aumento da bilirrubina não conjugada (aumento da degradação da hemoglobina) [19–21].

Na CAD, os anticorpos contra o frio podem provocar sintomas clínicos, que podem estar relacionados com a aglutinação dos eritrócitos em regiões mais frias do corpo (acres), por um lado, e com anemia hemolítica, por outro. Livedo reticularis, fenómeno de Raynaud e cianose são comuns em pacientes com DAC [2]. Os doentes com (DAC) têm também um risco significativamente mais elevado de tromboembolismo [4]. A idade média de início dos sintomas de DAC num estudo retrospetivo de 89 doentes foi de 65 anos e a idade média de diagnóstico foi de 72 anos [5,6]. Mas as pessoas mais jovens também podem ser afectadas pela DAC.

DAC primária vs. secundária

Na DAC secundária, a AHAI mediada por aglutininas a frio é causada ou associada a outra doença clínica, como uma infeção por vírus como o Mycoplasma pneumoniae, o vírus Epstein-Barr, o citomegalovírus, o SARS-CoV-2 ou uma doença maligna, normalmente um linfoma aberto de células B [7]. Não existe uma terapia baseada em provas para além do tratamento da doença subjacente. A inibição do complemento a montante tem uma forte fundamentação teórica como medida temporária até que o tratamento da doença subjacente produza efeito, mas o benefício permanece não comprovado, exceto por observações casuísticas [7].

Opções de tratamento actuais para a doença coronária primária

Na literatura especializada, a anemia sintomática, a fadiga acentuada ou os problemas circulatórios de stress são citados como indicações para o tratamento da DAC primária [7]. Atualmente, não se recomenda a utilização de corticosteróides, imunossupressão não específica ou esplenectomia [7]. A linfoproliferação clonal de células B e a hemodiálise mediada por complemento são os alvos mais importantes para o tratamento moderno da DAC [8]. O quadro 1 enumera as opções de tratamento mais importantes neste domínio [7]. O rituximab numa dose semanal de 375 ^mg/m2 durante 4 semanas é a terapêutica de primeira linha mais frequentemente utilizada, embora as taxas de resposta sejam modestas e a duração da resposta seja relativamente curta [7,9,10]. A adição de bendamustina melhora significativamente as taxas de resposta e a duração da resposta, mas também está associada a alguma toxicidade [11].

As vantagens das terapias actuais dirigidas às células B são o tratamento limitado no tempo, a elevada taxa de resposta global e de resposta completa e a longa duração da resposta com bendamustina mais rituximab, bem como o alívio dos sintomas circulatórios e da anemia hemolítica [7]. As desvantagens são o tempo frequentemente longo até à resposta, a toxicidade existente, embora geralmente controlável, da bendamustina mais rituximab e a taxa de resposta relativamente baixa e a curta duração da resposta com a monoterapia com rituximab [7]. O inibidor do complemento mais amplamente estudado, o sutimlimab, foi aprovado na Suíça em 2023 para o tratamento da DAC (Enjaymo®) e tem um início de ação muito rápido, uma elevada taxa de resposta e baixa toxicidade. Uma desvantagem do Sutimlimab é o facto de ser provável que o tratamento seja necessário durante um período de tempo indefinido. O sutimlimab é administrado sob a forma de perfusões intravenosas quinzenais [7]. O Pegcetacoplan, um péptido peguilado que se liga e inibe o fator C3 do complemento, está aprovado na Alemanha para o tratamento da hemoglobinúria paroxística nocturna com anemia persistente. Estão disponíveis dados de estudos de fase II na área de indicação da síndrome da aglutinina fria [18].

O que fazer com os doentes com DAC gravemente anémicos?

As exacerbações agudas da DAC são frequentemente desencadeadas pela exposição ao frio, infecções febris, traumatismos graves ou grandes cirurgias [7]. Nestas situações, faz sentido tratar a causa da exacerbação, transfundir os doentes se necessário e esperar que a anemia hemolítica melhore. Nos doentes com DAC com anemia grave que necessitam de uma terapêutica rapidamente eficaz, o tratamento inicial com sutimlimab pode ser aconselhável, tendo em conta o tempo frequentemente longo que demora a responder às terapêuticas dirigidas às células B [7]. Uma vez alcançada uma resposta estável, dependendo das características do doente, pode ser feita uma mudança para uma terapêutica dirigida às células B com duração limitada, como alternativa à continuação indefinida do tratamento com sutimlimab [7].

Literatura:

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